编者按：ApoE4易感基因是阿尔兹海默症的一个主要遗传风险因素，它的出现甚至于会将这一神经衰退性疾病的发生概率提高12倍！但是，apoE4蛋白损伤神经细胞的机理一直是个谜。近期，科学家们找到了答案——apoE4蛋白会加剧有害蛋白的累积。更重要的是，他们研发出一种关键小分子，可以纠正apoE4蛋白造成的伤害。 

　　这一研究于4月9日以“Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector”为题发表在《Nature Medicine》期刊。来自于Gladstone研究所的科学家们揭示了apoE4增加阿尔兹海默症风险的细节。 

　　更重要的是，研究团队找到了对策——利用一个小分子将有害的apoE4蛋白转变成类似于apoE3的无害蛋白，进而消除apoE4造成的大脑损伤。 

　　（1）ApoE4 vs ApoE3 

　　ApoE蛋白（载脂蛋白E）是一种参与胆固醇代谢和运输的蛋白质，其编码基因ApoE具有三个主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。相比于最常见的apoE3基因，当携带一个拷贝的apoE4基因，发生老年痴呆症的风险会增加一倍多，携带两个拷贝风险会增加12倍。 

　　虽然apoE4蛋白与apoE3蛋白不同之处只有一点，但是这一变化却足以改变其主要结构，进而改变其功能。科学家们一直不清楚为什么apoE4蛋白会比其他版本的蛋白更损伤脑细胞。 

　　doi:10.1038/s41591-018-0004-z 

　　（2）改变思路的新研究 

　　阿尔兹海默症一直是药物研发的“伤心之地”，很多药物在动物身上表现出极大的希望，却在临床试验中“折戟”。这些失败让Gladstone研究所转化中心主任、高级研究员Yadong Huang开始反思模型的选择——在新研究中，他决定利用人体细胞模拟疾病。 

　　如何构建细胞模型？Yadong Huang和团队利用了“诱导性多能干细胞”技术，他们采集AD患者的皮肤细胞（携带两个拷贝的apoE4基因），将其重编程、分化出神经细胞。与此同时，他们还以健康人的皮肤细胞作为对照，携带两个拷贝的apoE3基因。 

　　结果显示，在人类神经元中，畸形的apoE4蛋白不能正常运作，并且会被分解成片段，损伤神经细胞。这一过程会导致Tau蛋白、β-淀粉样蛋白累积。 

　　这一结果让人意外，因为以往在小鼠模型的研究显示，apoE4并不会改变痴呆小鼠神经元中淀粉样蛋白的累积。但是在人类细胞中，apoE4却会显著促进淀粉样蛋白的产生。这意味着，apoE4在控制淀粉样蛋白代谢方面存在明显的物种差异。 

　　文章一作Chengzhong Wang博士认为，这一差异或许可以解释药物在动物、临床试验阶段出现的不同结果，并为未来药物研发提供重要信息。 

　　（3）ApoE4如何损伤神经元？ 

　　apoE4确实会导致与阿尔茨海默病相关的细胞损伤。但是，apoE4如何损伤细胞？到底是因为apoE4的存在而导致apoE3正常功能的缺失还是apoE4直接增添了毒副作用？这依然是个未知。 

　　“从根本上解决这一问题很重要，因为它会改变你解决问题的方式。”Yadong Huang认为，“如果神经损伤源于蛋白功能缺失，我们或许可以通过上调特定蛋白表达而弥补损失。但是如果是因为apoE4的累积而导致毒副作用，则可以通过抑制apoE4的累积阻止损伤。” 

　　为了回答这个问题，研究人员检测了不表达任一apoE蛋白的脑细胞，结果发现这类细胞的外形、功能与表达apoE3蛋白的细胞一样。但是，一旦人为添加apoE4蛋白，则容易引发与阿尔兹海默症相关的病理特征。这意味着，正是apoE4的存在，而不是apoE3的缺失，促进了疾病的发生。 

　　（4）找到纠正方法 

　　明确了致病原因，研究团队开始寻找方法修复。在早期研究中，Yadong Huang和合作者开发出一种化合物，可以改变apoE4蛋白质的结构，使其转变成类似于apoE3的无害蛋白。他们将这一分子称为apoE4的“结构纠正器”（structure correctors）。 

　　结果证实，利用该化合物处理携带有apoE4的神经细胞，可以清除与痴呆相关的病理症状，恢复细胞的正常功能，提高细胞存活率。 

　　目前，Yadong Huang正继续与学术界、产业界的同仁们合作，希望优化该化合物，尽早将其推上临床造福患者。 

　　  

　　（来源：生物探索） 

　　原文出处：Wang C, Najm R, Xu Q, Jeong DE, Walker D, Balestra ME, Yoon SY, Yuan H, Li G, Miller ZA, Miller BL, Malloy MJ, Huang Y. Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector. Nat Med. 2018 Apr 9. doi: 10.1038/s41591-018-0004-z. [Epub ahead of print] 

　　链接：https://www.nature.com/articles/s41591-018-0004-z