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Cell:下午5点,生物钟促进脂肪燃烧的“黄金期”

来源:2018-08-08

  导读:很多人之所以肥胖与“营养过剩”有关联,这一饮食因素会影响生物钟,但是背后的机制却不清晰。现在,最新一项研究揭示,高脂肪饮食会促使小鼠产生新的肝脏“生物钟”,从而影响脂肪的囤积和消耗。 

  这幅图展示了转录因子SREBPPPAR-α与调控脂肪代谢的生物钟有关联:“后轮”SREBP,直接驱动脂肪的合成,通过“前轮”PPAR-α间接驱动脂肪燃烧的同步变化;小鼠手中的“水瓶”中含有一个PPAR-α的激动配体,负责增加PPAR-α的驱动力。图片来源:Annie Spikes, Dongyin Guan and Mitchell A. Lazar, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania; Cell 

  2018726日,来自于宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家们在《Cell》期刊在线发表了这一篇题为“Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes”的研究。 

  他们发现,随着肝脏脂肪含量的增加,身体燃烧脂肪的能力也会上调。而且,这些相反的生理过程会在每天下午5点达到峰值。这意味着,暴饮暴食、生物钟、肝脏脂肪累积之间存在一种意料之外的联系。 

  肥胖、生物钟 

  “我们知道,肥胖会导致脂肪在肝脏中累积,从而导致炎症甚至于增加肝炎、肝衰竭、肝癌风险。”Peen糖尿病、肥胖和新陈代谢研究所主任 Mitchell Lazar表示,“这背后关联着巨大的健康问题。” 

  尽管全球有10亿人受到营养不良的不利影响,但是依然有10亿人因为摄入过多的热量,即“营养过剩”而导致肥胖和其他代谢紊乱,包括2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝、高血压和癌症。 

  脂肪产生和燃烧所遵循的生物钟是一个约24小时的生理循环过程。在分子水平中,这些循环涉及到生物钟核心蛋白(在身体几乎所有细胞都有表达)的调控回路。这一节律通过整合环境刺激、遗传信息,以一种组织特有的方式控制基因有节奏的表达。 

  营养过剩会破坏生物钟,进而影响代谢紊乱。了解影响昼夜节律与代谢紊乱之间关联的机制,对于制定治疗肥胖相关疾病对策很有必要。 

  饮食引发的肥胖会重塑肝脏生物钟 

  “我们推测,饮食诱导的生物钟变化(反对脂肪代谢过程)是为了应对营养过剩,确保脂肪燃烧率超过脂肪累积率。”第一作者Dongyin Guan博士表示道。 

  这一24小时的生物钟为“时间疗法”的可行性提供了思路——在药物最有效、耐受最强的时间用药,提高疗效、减少毒性。研究团队发现,脂肪燃烧的节律是由PPAR-α蛋白所调控的。 

  而且,PPAR-α蛋白的激活依赖于SREBP1蛋白,后者直接负责脂肪的合成。这意味着,当“营养过度”引发脂肪堆积时,生物钟会努力驱动脂肪消耗。 

  应用价值 

  PPAR-α是一种贝特类药物(一类降甘油三酯和降胆固醇药物)的作用靶标。下午5点左右,肝脏中的PPAR-α蛋白含量达到峰值。Mitchell Lazar好奇,当PPAR-α蛋白达到最高水平时,靶向PPAR-α的短效药物是否有好处? 

  他们发现,相比于早晨,一种短效的PPAR-α药物在下午给药更能减少肝脏脂肪累积,这类似于他汀类药物(降胆固醇药物)在就寝时间服用一样。 

  “我们的结果支持,由于PPAR-α节律,在特定的时间降低肝脏、血液脂肪水平的药物可能更有效。” Lazar表示,“遵循这一原则更容易治疗肝脏代谢类疾病,从而让患者受益更大。” 

  (来源:生物探索) 

  原文出处:Guan D, Xiong Y, Borck PC, et al. Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes[J]. Cell. 2018 Jul 24. pii: S0092-8674(18)30799-2. doi: 10.1016/j.cell.2018.06.031. 

  链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30057115