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Nature重磅:终于发现了这种源自非洲的恐怖病毒感染人类的途径,为开发治疗药物奠定基础

来源:2019-10-15

  基孔肯雅chikungunya)源自Kimakonde语,即“扭曲”的意思。它的名字很贴切,因为感染基孔肯雅病毒的人要忍受剧烈的肌肉和关节疼痛,他们往往无法正常生活或进行日常活动。 

  基孔肯雅热是由基孔肯雅病毒CHIKV)引起,经伊蚊传播,以发热、皮疹及剧烈的关节和肌肉疼痛为主要特征的急性传染病,可持续数月之久。1952年首次在非洲坦桑尼亚证实了基孔肯雅热流行,1956年分离到病毒。本病主要流行于非洲和东南亚地区,近年在印度洋地区造成了大规模流行。20196月,我国发现首例基孔肯雅热病例,系泰国回国旅客 

  尽管该疾病的临床表现已广为人知,但基孔肯雅病毒感染人类细胞并进行复制的机制仍未阐明。几项研究已经确定了与病毒复制有关的某些宿主细胞因子。但是,没有人能成功地解释为什么该病毒优先攻击肌肉和关节细胞,从而引起这些临床症状。 

  近日, 法国国家健康与医学研究院(Inserm),法国科学研究中心(CNRS)、巴黎大学和巴斯德研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 杂志合作发表了题为:FHL1 is a major host factor for chikungunya virus infection 的论文。 

  该研究确定了FHL1蛋白是基孔肯雅病毒复制和发病的关键细胞因子FHL1是主要存在于肌肉细胞和成纤维细胞(病毒的首选靶标)中的分子。通常情况下,FHL1有助于健康的肌肉生理机能,现在人们认为病毒已经扰乱了这一功能,以确保其在靶细胞中的复制。 

  为了进行这项研究,Ali Amara教授的团队使用了CRISPR/Cas9技术来系统地筛选人类细胞的基因组,从而确定病毒复制所必需的宿主因子。 

  最终,研究人员分离了编码FHL1蛋白的基因。然后,研究小组进行了一系列实验,表明基孔肯雅病毒无法感染敲除FHL1表达的细胞 

  此外,研究人员已经表明,这种病毒无法在患有金刚砂-德雷福斯肌营养不良症EDMD,一种罕见的遗传病)的患者的细胞内繁殖。这种肌肉疾病是FHL1基因突变导致FHL1蛋白分解造成的。研究人员表明,这些患者的细胞对病毒具有抗性。 

  最后,研究人员在Fhl1基因无效的小鼠中进行了体内实验。研究表明,这些动物对感染完全具有抵抗力,不会发展成该病,而该病毒在表达功能性FHL1蛋白的小鼠中复制并导致主要的肌肉损伤。这些观察结果表明,FHL1蛋白在基孔肯雅病毒复制和发病机理中起着关键作用 

  FHL1在病毒感染中的确切作用尚不完全清楚。研究人员发现FHL1与一种叫做nsP3的病毒蛋白相互作用。当FHL1与之结合时,它就参与了病毒的复制。 

  研究团队表示,下一步希望从分子细节上了解这种相互作用,确定为什么FHL1对基孔肯雅病毒如此特异,并在分子水平上解释其作用机制。阐明FHL1-nsP3复合物的分子结构可能代表了阻止病毒复制的抗病毒药物开发的重大进展 

  总的来说, 该研究发现FHL1蛋白是基孔肯雅病毒感染和发病的关键宿主因子。事实上,FHL1的表达模式反映了基孔肯雅病毒的组织趋向性。除了其对病毒复制的直接影响外,基孔肯雅病毒劫持FHL1可能导致细胞功能障碍,导致肌肉和关节疼痛,而肌肉和关节疼痛是基孔肯雅病毒疾病的特征。FHL1与基孔肯雅病毒 nsP3相互作用促进病毒RNA的合成。 

  破译基孔肯雅病毒的潜在机制,了解FHL1对基孔肯雅病毒的选择性,对于充分了解其发病机制,开发新的治疗策略来对抗基孔肯雅病毒病至关重要。 

  

   (来源:药时代) 

  原文出处:Laurent Meertens, Mohamed Lamine Hafirassou, Thérèse Couderc, et al. FHL1 is a major host factor for chikungunya virus infection[J].Nature. 574, pages259–263 (2019). 25 September 2019. 

  链接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1578-4