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Cell丨揭示最全面的肿瘤内异质性图谱

来源:2021-04-28

  肿瘤内异质性 (intra-tumor heterogeneity, ITH一直是癌症治疗的难题。ITH越高,越容易耐药,癌症进展越快,预后越差。这就像生态系统一样,越多样越强大,越不易消亡。 

  要解决这个临床上的挑战,首先得深入了解对手情况,比如肿瘤内异质性是什么样的,不同癌症有什么异同等等。以前的研究多是分析外显子测序数据 (exome sequencing) ,但这种方法有很大的局限性,因为外显子只占整个基因组的不到2%,并不能显示异质性的全貌。全基因组测序才能更好地反映肿瘤内异质性的状态。 

  近日,Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG)工作组在Cell杂志上发表了最新的肿瘤内异质性的研究工作:Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes通过分析38种癌症的2,658个肿瘤的全基因组测序数据,深入阐释了肿瘤的异质性图谱。 

  

  全基因组测序能提供有关肿瘤基因组的丰富信息,包括: 

  • Single-nucleotide variants (SNVs),单核苷酸突变
  • Insertions or deletions (Indels),插入和缺失突变
  • Copy number alterations (CNAs),拷贝数变异
  • Structural variants (SV),结构变异
  • Tumor purity,肿瘤纯度
  • Subclonal drivers,亚克隆驱动变异
  • Subclonal selection,亚克隆的选择
  • Mutation signature,突变指纹图谱

  为了得到最准确的信息,减少假阳性和假阴性,研究者们对于SNVIsIndelsCNAsSVs、亚克隆结构的分析都采用了多种生物信息学方法 (例如,对亚克隆的分析用了11种方法,对拷贝数的分析用了6种方法),有时候当结果不一致时还会有专家来人工审核。综合各种方法,考虑准确性和稳健性,最终得到了目前最全面的两千多个肿瘤的高质量的基因组信息。 

  他们有什么发现呢? 

  • 亚克隆扩张(subclonal expansion)在绝大多数癌症里都很常见。几乎所有的肿瘤里(95.1%)都有亚克隆扩张。除了皮肤癌,在其他的癌症里,至少75%的样本里都检测到了亚克隆扩张。考虑到全基因组测序的平均测序深度只有46X,并且很多肿瘤只测了一个样本,实际情况里肿瘤的亚克隆会更常见。亚克隆SNVsIndelsSVsCNAs的比例在不同癌症类型中变化很大。例如,亚克隆SNVs的比例在鳞状细胞癌里通常较低,而在嗜铬细胞癌和星形细胞瘤里较高。亚克隆的分支进化很常见。除了刻画每个肿瘤的亚克隆变异的图谱,对有足够信息的肿瘤,研究者们还推测出了亚克隆之间的关系:是线性的亲子关系,还是类似兄弟姐妹的分支关系?结果发现两种都很常见。分支进化即使在突变负荷低的肿瘤里也能观察到。

  

  刻画完亚克隆的变异特征,研究者又分析了一个有趣的问题:亚克隆的突变是怎么造成的呢?背后有什么生物学过程的参与?研究者们分析了肿瘤里的突变指纹图谱 (Mutation signature) 。什么是突变指纹图谱呢?简单来说,每个致癌过程,不论是外在的烟草、紫外线,还是内在的DNA修复出了问题,造成的DNA突变都有一定的特征,可被算法识别。肿瘤里的突变是所有这些致癌过程在时间和空间上的叠加混合。 

  研究者们发现平均每个肿瘤样本中有1.77个突变指纹图谱,并且,克隆和亚克隆之间的突变指纹图谱很稳定。当然变化也是有的,并且在有的肿瘤里,突变指纹图谱的变化反应了癌症的进化史,比如: 

  • 和紫外线有关的SBS7突变指纹在黑色素瘤的克隆突变里很明显,在亚克隆突变里就减少了,说明癌症已经进展到了紫外线接触不到的深层皮肤。
  • 在和吸烟有关的肺癌里,比起克隆突变,亚克隆突变的吸烟相关突变指纹(SBS4)减少,而另一种突变指纹增加(SBS2/13,APOBEC),表明肿瘤的发生是被烟草致癌物诱发的,而后期则有更多的细胞内在过程的参与。

  他们还发现,突变指纹图谱的变化和克隆/亚克隆的肿瘤细胞纯度变化点相吻合,这进一步暗示,造成亚克隆扩张的是各种致癌突变过程。 

  此外,dN/dS比值分析显示,亚克隆中正向选择很常见。这一结果支持肿瘤的克隆进化模型:肿瘤细胞的基因组不稳定,在复制过程中,一些子细胞产生了有利于生存的突变,这一优势使得它们被正向选择,成为新的亚克隆的先驱。这些有利于生存的突变被称为亚克隆驱动变异(subclonal driver),他们的分析显示,驱动亚克隆扩张的变异在各个癌症里也差别很大。并且,所有亚克隆中只有11%携带已知的SNVsIndels驱动突变,晚期肿瘤的发展可能主要是由不同的机制(比如CNAsSVs,或表观遗传学改变)驱动的。 

  肿瘤进化是一个复杂过程,不同的克隆和亚克隆在时间和空间的维度受到多种因素的影响,需要更大规模的、包括单细胞的、多组学的研究,才能更深入地阐释肿瘤内异质性和肿瘤进化史。这一项包括38种癌症类型的两千多个肿瘤全基因组的亚克隆重构,在这一领域迈出了重要的一步,为未来的肿瘤全基因组数据的分析提供了最佳实践和丰富资源。 

  

    (来源:BioArt 

  原文出处:Dentro SC, Leshchiner I, Haase K, et al. Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes[J]. Cell. 2021 Apr 15;184(8):2239-2254.e39. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.009. Epub 2021 Apr 7. PMID: 33831375; PMCID: PMC8054914. 

  链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33831375/