许多新冠病毒蛋白的三维结构已经被解析，大大促进了COVID-19靶向药物的研发进程。然而，我们对冠状病毒的了解还很有限，尤其是对RNA结构的认识还远远不够。已有研究显示，新冠病毒的5'UTR、3'UTR和移码元件（FSE）在病毒复制周期中起到至关重要的作用。FSE在开放阅读框ORF1a/ORF1b边界附近，可以使核糖体移码一个碱基，从而使其绕过ORF1a末端的终止密码子，进入ORF1b继续编码蛋白。病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）就是靠这种方式编码的。然而，FSE的三维结构尚不清楚，作用的分子机制也不明确。 

　　2021年8月23日，Nature Structural & Molecular Biology杂志刊登了张凯铭博士（2021年5月入职中科大）发表的题为 Cryo-EM and antisense targeting of the 28-kDa frameshift stimulation element from the SARS-CoV-2 RNA genome 的文章，解析了新冠病毒28kDa的移码元件RNA冷冻电镜结构。 

　　在本次工作中，中国科学技术大学张凯铭研究员等人利用他们最新开发的Ribosolve工具（详情请见 BioArt 报道 ：Nat Methods | 开拓——RiboSolve快速解析RNA分子冷冻电镜结构）解析了该28 kDa (88-nt) FSE RNA的三维结构，分辨率为6.9 ？，原子模型准确性约为5.9 ？。进而，在FSE 三维结构的指导下，研究人员设计开发了反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO），并在体外和细胞内水平验证了其抗病毒活性。在体外，ASO可以显著削弱FSE介导的移码功能；在细胞内水平，100 nM的ASO可以很好地抑制新冠病毒在细胞内的复制。研究人员介绍到，虽然还没有证明这种利用ASO来抑制病毒复制的策略可以阻止人们感染病毒，但这项研究为开发一种利用ASO作为临床治疗的方法提供了参考和基础。 

　　另外研究人员还提到，这项工作只是研究了新冠病毒30 kb基因组里面一个RNA元件，整个基因组中还有许多具有三维结构、可以作为药物靶点的RNA区域。冷冻电镜和Ribosolve等工具的应用为研究新冠病毒的RNA结构提供了可能，研究人员也希望这些工作能够加快COVID-19新疗法的开发。 

   （来源：BioArt） 

　　原文出处：Zhang K, Zheludev IN, Hagey RJ, et al. Cryo-EM and antisense targeting of the 28-kDa frameshift stimulation element from the SARS-CoV-2 RNA genome. Nat Struct Mol Biol. 2021 Aug 23. doi: 10.1038/s41594-021-00653-y. Epub ahead of print. PMID: 34426697. 

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34426697/