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Science Advances | 中国科学技术大学朱书等团队合作揭示了DHX9在抗病毒免疫中的重要作用
RNA解旋酶DHX9已被广泛表征为转录调节因子，这与其大部分核定位一致。它还参与识别细胞质中的RNA病毒。然而，没有体内数据支持DHX9的抗病毒作用；同时，作为一种核蛋白，核酸DHX9是否以及如何促进抗病毒免疫仍然在很大程度上是未知的。
2023年2月3日，中国科学技术大学朱书，耶鲁大学Richard A. Flavell及广州医科大学李明松共同通讯在Science Advances 发表题为“Nucleic DHX9 cooperates with STAT1 to transcribe interferon-stimulated genes”的研究论文，该研究生成了髓系特异性和肝细胞特异性DHX9敲除小鼠，并确认DHX9对于宿主对体内RNA病毒感染的抵抗至关重要。
通过在DHX9缺陷小鼠中增加敲除MAVS或STAT1，证明了核DHX9在调节I型干扰素下游干扰素刺激基因（ISG）表达中起积极作用。在机制上，在干扰素刺激下，DHX9直接与STAT1结合，并将Pol II募集到ISG启动子区域以参与STAT1介导的ISG转录。总的来说，这些发现揭示了核酸DHX9在抗病毒免疫中的重要作用。
先天免疫反应是宿主抵御入侵病原体感染和攻击的第一道防线。在识别病原体相关分子模式后，宿主编码的模式识别受体（PRRs）诱导编码炎性细胞因子和干扰素（IFN）的基因转录以消除微生物。在感染RNA病毒期间，Toll样受体和RNA解旋酶视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体感知病毒核酸并激活IFN调节因子（IRF）和核因子κB（NF-κB）以触发I型IFN和促炎细胞因子的产生。I 型 IFN 对于针对病毒感染的先天免疫应答至关重要，然而，I型IFN触发的STAT信号传导和ISG表达调控机制尚未完全阐明。
DExD/H-box（DDX/DHX）RNA解旋酶在抗病毒信号传导中起重要作用。RIG-I（也称为DDX58），黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）（也称为Helicard）和RIG-I样受体LGP2（也称为DHX58）是DExD / H RNA解旋酶家族的一部分，是最重要的抗病毒PRR组之一。DDX3 与激酶TBK1 和NF-κB 激酶？抑制剂（IKK？）结合，以增强IFN-β 的产生。DHX9、DHX15、DHX29 和 DHX33直接识别双链RNA（dsRNA）并激活抗病毒信号传导。这些发现表明DExD/H-box RNA解旋酶调节多层抗病毒免疫反应。然而，大多数DExD/ H-box家族成员位于细胞核中，几乎控制RNA代谢的各个方面；因此，有理由推测RNA解旋酶在调节抗病毒先天免疫应答中起核作用。
DHX9或RNA解旋酶A广泛参与RNA加工，转录和翻译。由于其多效性功能，DHX9也被确定为与先天免疫相关的骨髓细胞中的dsRNA或C-磷酸-G（CpG）DNA的传感器。之前的研究表明，DHX9与Nlrp9b配对以感知短dsRNA，并与衔接蛋白ASC和半胱天冬酶-1形成炎症小体复合物，以促进白细胞介素-18和Gsdmd诱导的焦亡的成熟并抵抗肠上皮细胞（IECs）中的轮状病毒感染。此外，研究表明，DHX9可以与细胞核中的NF-κB P65亚基结合，促进下游促炎细胞因子的转录，从而抵抗DNA病毒感染。许多研究表明，多种病毒劫持DHX9以逃避先天免疫系统并促进自我复制，例如HIV-1。因此，DHX9在宿主先天免疫系统与病毒相互作用中的作用尚不清楚，需要体内数据来探索DHX9的具体功能。
DHX9是一种多功能核蛋白，目前尚不清楚它是否在调节细胞核中针对RNA病毒的先天免疫中发挥作用。这项研究表明，DHX9与体内针对RNA病毒感染的先天免疫应答密切相关。除了检测细胞质中的RNA外，DHX9还与细胞核中的STAT1相互作用，后者充当转录调节因子以促进下游ISG的转录。因此，研究强调了DHX9在控制IFN-STAT1-ISG级联中的核功能。
文章模式图（图源自Science Advances ）
总之，该研究使用DHX9条件敲除小鼠证实了DHX9在抗RNA病毒免疫应答中的功能。该研究提供了体外和体内证据，证明DHX9除了在细胞质中的传统dsRNA感应作用外，还充当细胞核中的转录共激活剂。在机制上，DHX9与细胞核中的STAT1相互作用，以招募Pol II参与STAT1介导的转录并促进ISG表达以拮抗RNA病毒。这项研究加强了对DHX9和ISG转录机制抗病毒功能的理解。
（来源：iNature）
原文出处：Ren X, Wang D, Zhang G, Zhou T, Wei Z, Yang Y, Zheng Y, Lei X, Tao W, Wang A, Li M, Flavell RA, Zhu S. Nucleic DHX9 cooperates with STAT1 to transcribe interferon-stimulated genes. Sci Adv. 2023 Feb 3;9(5):eadd5005. doi: 10.1126/sciadv.add5005. Epub 2023 Feb 3. PMID: 36735791.