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Sci Immunol | 清华大学董晨团队揭示抗肿瘤CD8+T细胞调控新机制
在癌症免疫疗法中，克服CD8+T细胞的衰竭至关重要。最近，已经定义了一种肿瘤内的干细胞/祖细胞状CD8+T细胞（Tprog细胞）人群，这些细胞介导了抗肿瘤反应的持续性，它们还可以进一步发展成具有强大细胞毒作用的终末分化CD8+T细胞（Tterm细胞）亚群。Tprog细胞是免疫检查点阻滞疗法的主要应答者，但外部信号通过转录因子如何控制Tprog细胞在肿瘤内的产生和持久性，目前尚不清楚。
2023年10月20日，清华大学董晨团队（孙勤利为第一作者）在Science Immunology（IF=25）在线发表题为“BCL6 promotes a stem-like CD8+ T cell program in cancer via antagonizing BLIMP1”的研究论文，该研究发现BCL6在TCF1下游抑制了肿瘤特异性Tprog细胞向Tterm细胞的分化。该研究展示了Bcl6缺陷降低了Tprog细胞的持久性，但不影响它们的产生，从而取消了长期的肿瘤控制。高水平的BCL6表达观察到在淋巴结中的肿瘤特异性T细胞中，并与T细胞的衰竭有关。这一现象观察到了TOX+TCF1+Tprog细胞在淋巴结和肿瘤中。
CD8+ T细胞中的BCL6表达受到TGF-β-SMAD2信号的上调和IL-2-STAT5途径的下调。从机制上讲，BCL6通过转录抑制了Tterm细胞相关基因的表达，并诱导了Tprog细胞相关基因的表达，与BLIMP1相对立。Prdm1缺陷也促进了Tprog细胞的程序，并极大改善了抗PD-1治疗的疗效。因此，该研究确定了TGF-β-BCL6和IL-2-BLIMP1对抗途径在调控抗肿瘤CD8+ T细胞中的作用，这可能有助于长期和有效的癌症免疫疗法的发展。
肿瘤特异的衰竭T细胞（Tex细胞）包含至少两个不同的亚群，分别是干细胞或祖细胞状T细胞（Tprog细胞）和终末分化T细胞（Tterm细胞）。Tprog细胞相对不活跃，保留高水平的增殖潜力。虽然Tterm细胞对肿瘤细胞有强烈的细胞毒性，但它们无法持久存在。此外，Tprog细胞主要对程序性细胞死亡配体1（PD-L1）/程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）检查点阻滞疗法作出反应，引发增殖激增并迅速过渡成Tterm细胞，从而使癌症患者获得更好的临床效果。因此，Tprog和Tterm细胞共同介导了持久和强效的抗肿瘤效应，但它们在癌症中的调控方式还需要进一步系统地确定。
BCL6在肿瘤中被Tprog细胞选择性表达（图片源自Science Immunology ）
转录因子在T细胞的衰竭和分化中起着核心调控作用。例如，核受体亚家族4A成员1（NR4A1）在Tex细胞中高度表达，通过抑制c-Jun功能来减弱效应T细胞的功能。胸腺细胞选择相关的高迁移性基因盒（TOX）促进T细胞衰竭的进展并维持T细胞在慢性淋巴细胞膜脑膜炎病毒（LCMV）感染和癌症中的存在。T细胞因子1（TCF1），在天然和记忆CD8+T细胞中高度表达，是Tprog细胞的标志。
B细胞淋巴瘤6（BCL6）是T滤泡辅助细胞（TFH）和生发中心B细胞的谱系调控因子。BCL6还在急性病毒感染和免疫小鼠中调控CD8+T细胞记忆。在慢性LCMV感染的小鼠中，TCF1+CXCR5+Tprog细胞表现出高水平的BCL6表达，它们进入B细胞滤泡，仅存在于淋巴组织中，而在非淋巴器官中很少见。然而，尽管肿瘤通常缺乏淋巴结构，它们含有明显的TCF1+Tprog细胞人群，这些细胞富集在密集的抗原呈递细胞区域。
该研究分析了肿瘤特异性T细胞中BCL6的表达、调控和功能。该研究发现，在响应于转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-2（IL-2）信号的作用下，BCL6和B-淋巴细胞诱导成熟蛋白1（BLIMP1）在癌症中相互关键地调控Tprog细胞与Tterm细胞的命运。总之，该研究可能有助于开发具有强效和持久治疗效果的新型免疫疗法，用于治疗癌症患者。
（来源：iNature）
原文出处：Sun Q, Cai D, Liu D, Zhao X, Li R, Xu W, Xie B, Gou M, Wei K, Li Y, Huang J, Chi X, Wei P, Hao J, Guo X, Pan B, Fu Y, Ni L, Dong C. BCL6 promotes a stem-like CD8+ T cell program in cancer via antagonizing BLIMP1. Sci Immunol. 2023 Oct 27;8(88):eadh1306. doi: 10.1126/sciimmunol.adh1306. Epub 2023 Oct 20. PMID: 37862431.