设计一种能提供高效长期保护的HIV疫苗一直是疫苗领域的圣杯，目前以诱导CD8+T细胞为目标的HIV疫苗在感染后未能使病毒得到有效控制。 

　　2023年12月14日，美国国立健康研究院Mark Connors团队在Science上在线发表了题为HIV Vaccines Induce CD8+ T Cells with Low Antigen Receptor Sensitivity 的研究论文，详细研究了疫苗诱导的 HIV 特异性 CD8+ T 细胞的功能。 

　　研究人员首先发现Merck Ad5/HIV疫苗虽然在外周血中能够诱导CD8+ T 细胞扩增，但细胞毒性能力（27.9%）却显著低于进展者（44.3%）和长期非进展者/精英控制者（68.3%）。脱颗粒功能与细胞毒性能力显著正相关，与感染后病毒载量呈显著负相关。有趣的是，Ad5/HIV疫苗接种者CD8+T细胞PRF或GrB含量与和长期非进展者/精英控制者CD8+T细胞相比并无显著差异，在将CD8+T细胞与HIV感染的CD4+T细胞共孵育后，PRF和GrB均表现出了相当程度的浓度和功能活性，该结果表明从Ad5/HIV疫苗接种者CD8+T细胞中上调并外排的细胞毒蛋白在功能上是完好的。然而在与HIV感染的靶细胞重新刺激后，疫苗接种者表达脱颗粒化标记物CD107a的比例（8.4%）显著低于进展者（26.2%）和长期非进展者/精英控制者（52%），GrB的损失也显著减少。 

　　接着，研究人员用不同浓度的肽段刺激细胞后发现，疫苗诱导的CD8+T细胞对特异性肽段的亲和力相对较低，这种低亲和力的相互作用导致了细胞毒性颗粒向免疫突出的极化降低。究其原因，研究人员发现疫苗接种者的TCR库的多样性显著高于长期非进展者/精英控制者，诱导了更多的低TCR敏感性的CD8+T细胞，由单TCR转导实验证明。因此，Ad5/HIV疫苗接种者HIV特异性CD8+T细胞的低亲和力相互作用源于低敏感的TCR数量较多，导致了细胞毒性颗粒朝向免疫突触极化有限，进而难以控制病毒载量。 

　　总的来说，本文对疫苗诱导的HIV特异性CD8+ T细胞的功能进行了详细研究。其细胞毒性能力显著低于HIV控制者，并非由于频率低或功能性细胞毒蛋白未积累，而是由于在HIV感染靶细胞上存在低抗原水平时的去颗粒化能力受损所致。疫苗诱导的多克隆TCR库亲和力较低，功能较弱，这是疫苗诱导的抗病毒活性差的机制。该研究提示未来的疫苗策略可以在TCR克隆选择上做文章。 

　　（来源：BioArt） 

　　原文出处：Migueles SA, Nettere DM, Gavil NV, Wang LT, Toulmin SA, Kelly EP, Ward AJ, Lin S, Thompson SA, Peterson BA, Abdeen CS, Sclafani CR, Pryal PF, Leach BG, Ludwig AK, Rogan DC, Przygonska PA, Cattani A, Imamichi H, Sachs A, Cafri G, Huang NN, Patamawenu A, Liang CJ, Hallahan CW, Kambach DM, Han EX, Coupet T, Chen J, Moir SL, Chun TW, Coates EE, Ledgerwood J, Schmidt J, Taillandier-Coindard M, Michaux J, Pak H, Bassani-Sternberg M, Frahm N, McElrath MJ, Connors M. HIV vaccines induce CD8+ T cells with low antigen receptor sensitivity. Science. 2023 Dec 15;382(6676):1270-1276. doi: 10.1126/science.adg0514. Epub 2023 Dec 14. PMID: 38096385.