免疫反应表现出强烈的昼夜节律性，增强的细菌清除通常与生物体的活跃期同步。尽管提供了大量的细胞抗菌防御，嗜中性粒细胞的生物钟却知之甚少。 

　　2025年5月23日，新西兰奥克兰大学Christopher J. Hall团队在Science Immunology（IF=17.8）在线发表题为“A light-regulated circadian timer optimizes neutrophil bactericidal activity to boost daytime immunity”的研究论文，该研究发现光调节昼夜节律计时器优化中性粒细胞杀菌活性，以提高日间免疫力。 

　　在这里，研究人员使用幼体斑马鱼来探索时钟基因在中性粒细胞感染过程中的作用。Per2是中性粒细胞产生活性氧(ROS)和通过增强高迁移率族蛋白1a (hmgb1a)的感染反应性表达来杀死细菌所必需的。Per2的Cry结合结构域是调节嗜中性粒细胞杀菌活性所必需的，缺乏Cry1a的嗜中性粒细胞具有增强的杀菌活性和感染反应性hmgb1a表达。一个具有BMAL1和核因子κB结合基序的保守顺式调控元件控制感染反应性hmgb1a表达至光期。嗜中性粒细胞中BMAL1基序的突变减弱了光对杀菌活性和hmgb1a表达的引发效应。这些发现确定了一个光响应细胞内在计时器，它控制抗菌活性的时间变化。 

　　  

　　生物钟是一个有25亿年历史的细胞计时器，它协调生物体的活动，为日常环境挑战做准备。宿主对细菌感染的反应表现出强烈的昼夜节律性，在动物的早期活跃期经常观察到免疫反应高峰。这种适应很可能是为了在有机体活动期间，使增强的抗菌免疫反应与增加的感染威胁同步。内源性昼夜节律的遗传或环境(如倒班或时差)破坏会增加感染的易感性。因此，瞄准生物钟可能是对抗感染的一种令人兴奋的方法。 

　　生物钟的核心由转录因子clock和BMAL1(由Arntl编码)组成，它们形成异二聚体并驱动时钟控制基因(CCGs)的节律表达。这些CCGs包括其他核心时钟组件，周期2 (Per2)及其绑定伙伴cryptochrome 1 (Cry1)。虽然CRY1作为CLOCK:BMAL1驱动的转录的阻遏物的功能已经被很好地确定，但是PER2的作用不太清楚，有证据表明它既可以支持也可以拮抗CRY1介导的阻遏。缺乏生物钟的小鼠已被证明在清除病原体肠道沙门氏菌(沙门氏菌)的能力方面丧失了昼夜节律变化。此外，淋巴细胞、树突细胞和单核细胞/巨噬细胞内昼夜节律钟成分的谱系特异性消融已经揭示了内在昼夜节律钟在免疫细胞内运作以协调免疫反应。时钟:BMAL1可能通过调节转录许可的染色质，与其他转录因子合作驱动组织特异性节律CCG表达。 

　　对CLOCK:BMAL1结合位点的研究表明，许多位点具有邻近的核因子κB (NF-κB)结合基序，这增加了CLOCK:BMAL1在炎症或感染过程中节律性启动NF-κB结合以启动节律性免疫反应的可能性。尽管它是最丰富的循环白细胞，并提供大量的细胞抗菌防御，但对嗜中性粒细胞的时钟机制知之甚少。中性粒细胞在全身的运输受到严格的昼夜节律控制，在静止期循环中数量增加。在活跃期，嗜中性粒细胞迁移到外周组织，在那里它们被认为提供了针对细菌相遇的增强的免疫监视。时钟成分是否在中性粒细胞内细胞自主地直接调节昼夜节律门控杀菌活性仍然未知。 

　  

　　Per2缺乏会增加细菌感染的易感性（图源自Science Immunology） 

　　该研究表明，中性粒细胞杀菌活性是循环参与的，受核心时钟成分Per2和Cry1a的转录控制，并在活跃期增强宿主保护。该工作为免疫细胞中CCGs的转录调节提供了基本的机制见解，描述了进化上保守的蛋白质HMGB1的额外功能，有助于解释宿主抗菌防御的时间变化，并提高了靶向嗜中性粒细胞时钟的可能性，以更好地管理细菌感染。 

　　这项研究首次描绘出"光-Per2-Cry1a-hmgb1a"调控轴如何通过保守的BMAL1/NF-κB元件增强日间免疫防御。不仅解释了中性粒细胞杀菌活性的昼夜差异现象，更揭示了生物钟蛋白Per2的非经典功能——通过与Cry1a形成"分子刹车"系统来调控免疫效应基因。该发现为临床时间疗法提供新靶点，特别对轮班工作者等生物钟紊乱人群的感染防治具有重要启示。研究建立的斑马鱼中性粒细胞特异性基因编辑体系，为免疫细胞功能研究提供了创新技术平台。 

 

　　（来源：iNature） 

　　原文出处：Du LY, Keerthisinghe P, Rolland L, Sung YJ, Darroch H, Linnerz T, Ashimbayeva E, Grant MJ, Kakadia PM, Ramachandran A, Tups A, Spaink HP, Bohlander SK, Cheeseman J, Crosier PS, Astin JW, Warman G, Hall CJ. A light-regulated circadian timer optimizes neutrophil bactericidal activity to boost daytime immunity. Sci Immunol. 2025 May 23;10(107):eadn3080. doi: 10.1126/sciimmunol.adn3080. Epub 2025 May 23. PMID: 40408429. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40408429/