导读：2015年4月24日《Nature communications [electronic resource]》刊载的一项研究发现，当女性第一次怀孕/流产是在30岁之后，妇女体内的甲基转移酶DNMT1基因会导致肿瘤干细胞的快速增长，其在最常见的乳腺癌类型中高度表达。即如果第一次怀孕年龄在30岁以上，以及妇女妊娠期堕胎或流产，都有增加乳腺癌的风险。 

　　2015年4月24日《Nature communications [electronic resource]》刊载的一项研究发现，当女性第一次怀孕/流产是在30岁之后，妇女产生能够母乳喂养新生儿的基因和激素，也可能会导致乳腺癌。 

　　甲基转移酶DNMT1基因促进肿瘤干细胞生长 

　　该研究发现，甲基转移酶DNMT1基因对于维持乳腺干细胞（使乳房能够在妊娠期间正常快速生长）必不可少，此外也会促进肿瘤干细胞（可导致乳腺癌）的生长。此外，DNMT1基因在最常见的乳腺癌类型中，也是高度表达的。 

　　肿瘤抑制基因ISL1基因在妊娠期间几乎沉默 

　　文章的通讯作者、乔治亚摄政大学乔治亚医学院生物化学家Muthusamy Thangaraju博士表示，一个肿瘤抑制基因和干细胞的自然控制机制——ISL1基因，在妊娠以及癌症期间在乳腺中几乎是沉默的，其在人类乳腺癌细胞中的水平恢复到更高，可显著减少干细胞群及其导致的细胞生长和扩散，这都是癌症的特征。 

　　DNMT1基因拮抗作用ISL1基因 

　　Thangaraju补充道：“DNMT1可直接调节ISL1。如果DNMT1的表达很高，这个ISL1基因就低。”当他们在小鼠中敲除DNMT1时，首次发现了这一联系，并指出了ISL1的增加。然后，他们着手研究人类乳腺癌细胞中发生了什么。 

　　当他们在乳腺癌小鼠模型中去除DNMT1基因时，Thangaraju说：“乳房同样也不会发育。”基因删除甚至对超级侵袭性的三阴性乳腺癌产生了影响。这些发现指出了乳腺癌新的治疗靶标，并可能使用ISL1的血浓度作为早期诊断乳腺癌的一种方式。 

　　在5种不同类型的人类乳腺癌中，研究人员发现了高水平的DNMT1和ISL1关闭。Thangaraju说，即使是在实验室培养皿中，当他们干扰ISL1基因时，人类乳腺癌细胞和干细胞的活性明显降低。 

　　抗癫痫药物丙戊酸与化疗相结合增加ISL1的表达 间接治疗乳腺癌 

　　事实上，他们发现，抗癫痫药物丙戊酸与化疗相结合，能够治疗乳腺癌，似乎可增加ISL1的表达，这可能有助于解释为什么药物对这些病人有效。科学家们正在筛选其它可能同样有效或更好的小分子。 

　　乳腺干细胞有助于保持青春期和妊娠期乳房发育，这是乳腺细胞生长的两个动态周期。在妊娠期间，乳房会产生300倍以上的细胞，为产生母乳做好准备；干细胞也更多的进行自我制造，其数目增加约五倍；DNMT1水平也经历了类似的快速增长。 

　　Thangaraju说，这种大规模的生产，可能还包括肿瘤细胞——似乎随着年龄而增长的一种突变。 

　　30岁流产更容易成为癌症患者 

　　DNMT1对于维持各种干细胞类型，是必不可少的，如造血干细胞，它们可产生各种类型的血细胞。本文第一作者、研究生Rajneesh Pathania说，当胎儿足月前流产时，本应成为乳腺细胞的不成熟细胞，可能更容易成为癌症。 

　　不过科学家写道，DNMT1基因在调节形成乳房组织的干细胞，以及引发乳腺癌的过程中发挥什么作用，理论上包括发生在怀孕期间的激素诱导的乳腺细胞成熟，可能增加乳腺癌细胞产生的可能性；以及大多数乳腺癌靠雌激素和孕激素而茁壮生长，它们在怀孕期间均高度表达，并且也会加速干细胞的生长；但是其确切的原因还不清楚。 

　　科学家一致认为，如果第一次怀孕年龄在30岁以上，以及妇女妊娠期堕胎或流产，都有增加乳腺癌的风险。根据美国癌症协会介绍，永远不生孩子的女人患乳腺癌的风险也增加，而多次足月妊娠可进一步降低风险。 

　　（来源：生物探索） 

　　原文出处：Pathania R, Ramachandran S, Elangovan S, et al. DNMT1 is essential for mammary and cancer stem cell maintenance and tumorigenesis[J]. Nat Commun. 2015 Apr 24;6:6910. doi: 10.1038/ncomms7910. 

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