我们知道，母乳会影响婴幼儿肠道菌群的组成，也有助于增强孩子的免疫系统。但这些现象背后的具体机制，科学家们还在不断探索。近日，来自德国的一支研究团队发现，母乳中的警报素（Alarmins）蛋白可能是影响免疫力的关键成分。研究结果以“预先发表”（Pre-proof）的形式发表于美国胃肠病学会（AGA）期刊Gastroenterology。 

　　新生儿出生后，肠道菌群会通过与环境的相互作用而不断成熟，在这个过程中所发展出的肠道菌群多样性可能会持续一生，有助于抵抗多种疾病。研究表明，“警报素控制着这种适应过程，是母乳中的‘黄金’成分。” 德国汉诺威医学院（Hannover Medical School）临床小儿呼吸科、过敏科和新生儿科教授Dorothee Viemann博士指出，“这些蛋白质可以预防肠道细菌定植紊乱。” 

　　截图来源：Gastroenterology 

　　这项研究中，研究团队关注了人类母乳和婴幼儿粪便中含量尤其高的一类“警报素”——S100钙结合蛋白S100A8和S100A9及其细胞外复合物S100A8–A9。警报素是一类内源性介质，当机体受到危险信号刺激时，能被迅速释放到细胞外，激发并促进免疫反应。 

　　研究团队首先在人类样本中，分析了新生儿和婴儿期间粪便样品中S100A8–A9水平及其对肠道菌群和免疫系统发育的影响。他们从72名足月婴儿和49名早产儿中共采集了517份粪便样本，取样时间分别为出生后第1、3、10、30、90、180和360天，并检测样本中的S100A8–A9水平，还通过基因测序分析了粪便微生物群的组成。 

　　他们观察到，足月婴儿在出生后的前3个月中，粪便样本中S100A8–A9水平明显高于成人，而断奶后则降至与成人相似的水平。Viemann教授指出，结合既往研究证据，这表明这些蛋白质主要来自母乳，并且会进入婴幼儿的肠道。 

　　另一方面，分娩因素也会带来影响。早产儿粪便中的S100A8-A9水平起初低于足月婴儿，但在出生第1个月内就逐渐增加。剖宫产婴儿粪便中的S100A8-A9水平也低于阴道分娩婴儿。 

　　▲足月婴儿（A）在出生后的前3个月粪便样本中S100A8–A9水平更高，断奶后逐渐减少；早产儿（B）粪便中的S100A8-A9水平低于足月婴儿（图片来源：参考资料[1]） 

　　研究团队继续探索发现，肠道中也有内源性产生的S100A8-A9。对无炎性肠病的8例成人和10例婴儿进行小肠和结肠活检结果显示，肠道粘膜固有层的巨噬细胞也可表达S100蛋白，且婴儿肠道内的表达水平显著高于成人。 

　　进一步分析表明，S100蛋白确实与肠道菌群组成有关。婴幼儿从30天到1岁时期，粪便中S100蛋白含量较高与放线菌（Actinobacteria）和双歧杆菌（Bifidobacteriaceae）丰度较高，以及γ-变形杆菌（Gammaproteobacteria）丰度较低相关。此外，婴儿粪便样本中S100蛋白含量低，与2岁时败血症和肥胖的发生有关。 

　　图片来源：123RF 

　　那么，母乳中的S100蛋白是否确实在肠道健康乃至免疫系统发育中起到了关键作用？研究团队通过动物实验得到了肯定的答案。 

　　在缺乏S100A8和S100A9的小鼠中，小鼠结肠固有层巨噬细胞的表型被改变了；在敲除S100基因的小鼠中，肠道组织中T调节细胞更少，第8周大时比野生小鼠重21%，出现致命败血症的概率也更高，粪便样本中肠杆菌（Enterobacteriaceae）过多失衡。 

　　交叉喂养实验中，母乳来源的S100蛋白显著改善了上述问题，而仅靠小鼠自身内源性产生的S100蛋白则不足以保持肠道菌群健康。具体来说，当敲除S100基因的新生小鼠（自身不能产生S100蛋白）通过正常小鼠哺乳获得S100蛋白后，上述异常现象都得到了控制；而野生型新生小鼠（自身能产生S100蛋白）接受敲除S100基因的小鼠哺乳时（母乳中缺乏S100蛋白），则仍然会出现上述问题。 

　　▲交叉喂养实验（C）中，只有母乳中S100蛋白充足时，小鼠才不会出现肠杆菌失衡，仅靠小鼠自身产生的S100蛋白不足以改善问题（D）（图片来源：参考资料[1]） 

　　至此，研究表明，来自母乳的警报素对肠道菌群和免疫系统的发育至关重要。Viemann教授指出，这也为治疗相关疾病提供了新思路。“对于自身无法产生足够警报素或不能从母乳中获得足够警报素的新生儿，补充相关蛋白有助于他们健康发育成长，可以预防与肠道菌群失衡有关的一系列长期疾病，包括慢性肠道炎症和肥胖。” 

　　基于这些发现，研究团队正在筹备后续的临床前和临床研究。期待更多进展能够让这类母乳 “黄金成分”在促进婴幼儿健康中发挥更多积极作用。 

   （来源：医学新视点） 

　　参考文献： 

　　[1] Maike Willers, et al., (2020). S100A8 and S100A9 are Important for Postnatal Development of Gut Microbiota and Immune System in Mice and Infants. Gastroenterology, DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.08.019 

　　[2] The "gold" in breast milk. Retrieved August 31, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/uob-ti082820.php 

　　[3] 曹曼卿, et al., (2014). 警报素家族研究进展. 国际免疫学杂志, DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4394.2014.01.009 

　　链接：https://mp.weixin.qq.com/s/uPwL5YvyJc9QYMtXweY5-A