2021年11月24日，美国德克萨斯大学医学分部（The University of Texas Medical Branch，UTMB）的刘洋博士及其同事在Nature发表了题为The N501Y spike substitution enhances SARS-CoV-2 infection and transmission 的文章。在该研究中，使用了人原代呼吸道上皮细胞系统和仓鼠动物模型对新冠病毒Alpha突变株（B.1.1.7株）刺突蛋白（spike）上的所有氨基酸点突变进行了评估；结果发现，其中的第501号氨基酸由天冬酰胺到酪氨酸的替换，使得病毒刺突蛋白和人ACE2受体结合能力显著性提升，是新冠病毒感染和传播能力提升的决定性因素。该项研究解释了新冠病毒Alpha株在2020-2021年在全球范围内迅速流行扩散的原因。近期出现并加速扩散的Delta突变株（B.1.617.2株）也开始出现N501Y突变，提示新冠病毒依然存在流行加剧的可能。 

　　新型冠状病毒（SARS-CoV-2）自2019年起，在全球范围内大规模暴发流行并持续至今；截至目前已造成接近2.6亿人次感染和520万死亡，严重威胁人类健康和公共卫生安全。伴随着新冠病毒的流行，在英国、南非、巴西、印度等地相继出现了多种新型的变异病毒，有多项证据表明这些变异病毒具有感染能力增强，传播速度加快，发生免疫逃逸等特征；它们迅速向全球各地扩散，造成了极大社会恐慌。对病毒遗传进化的研究，能确定引发新型变异病毒传播优势的遗传决定因素，揭示其造成病毒感染能力增强的分子机制；从而帮助我们更好的预警和防控未来潜在的变异毒株爆发事件。 

　　2020年起，新冠病毒Alpha毒株首先在英国出现，并迅速的在全球范围内扩散蔓延。在仓鼠等动物模型上的感染性竞争实验（Competition assay）表明，Alpha毒株的刺突蛋白是造成其感染和传播能力上升的核心蛋白。刺突蛋白是介导新冠病毒与宿主细胞结合，以及病毒侵入的重要结构蛋白；它的变异会影响病毒的宿主范围，组织嗜性，传播能力和致病性。与较早出现和流行的D614G突变株 (具有D614G突变的USA-WA1/2020株) 相比，Alpha株刺突蛋白上有着额外的8个保守氨基酸突变。研究人员在D614G株的骨架上分别构建并拯救了含有这8个氨基酸单点突变的重组新冠病毒，并使用感染竞争实验模拟自然界中病毒真实的竞争进化过程；分别比较了这些氨基酸点突变相较于野生型D614G病毒在仓鼠动物模型上的感染和传播能力变化。实验结果表明，只有N501Y突变可以稳定在仓鼠的上呼吸道，气管和肺部增强病毒感染，并重现完整刺突蛋白增强病毒感染和传播能力的表型。随后，研究人员在多种细胞系及人呼吸道上皮细胞系统上验证了刺突蛋白N501Y突变对病毒感染能力的增强。 

　　N501Y突变位于病毒的受体结合区域（Receptor Binding Domain），其变化很可能导致病毒和受体结合能力的变化。人的血管紧张素转化酶2（ACE2）被证明是介导新冠病毒感染动物的最重要受体。因此，研究人员比较了N501Y突变病毒/野生型病毒的RBD蛋白和人ACE2受体的结合能力。结果发现，N501Y突变病毒和人ACE2受体的结合能力是野生型病毒的数百倍。这一系列实验结果表明，新冠病毒的刺突蛋白N501Y突变，是通过大幅增强病毒和ACE2受体的结合能力，使病毒更易于进入细胞；在病毒传播后能更迅速的在人的上呼吸道中建立稳定的早期感染；从而使Alpha毒株在和野生型病毒的竞争中胜出，成为全球范围内最广泛流行的毒株。值得庆幸的是，在刘洋博士的其它研究中（NEJM, Liu et al.,2021a；NEJM, Liu et al.,2021b），证明了Alpha毒株在其进化中并未获得逃逸人体免疫识别的能力；接受了新冠疫苗接种的人群对Alpha毒株有着比对野生毒株更高的抵抗能力。全球范围内的疫苗接种对控制Alpha毒株的流行扩散，有着非常重要的意义。 

　　美国德克萨斯大学医学分部（UTMB）的Scott Weaver教授和史佩勇教授是该文章的共同通讯作者。美国德克萨斯大学医学分部（UTMB）的刘洋博士、刘建英博士、Kenneth Plante博士是文章的共同第一作者。该研究的第一作者刘洋博士是2018年吴瑞奖学金获得者，现为深圳湾实验室传染病所特聘研究员，其研究方向为新发和再发病毒传染病的遗传进化。 

   （来源：BioArt） 

　　原文出处：Liu Y, Liu J, Plante KS, Plante JA, Xie X, Zhang X, Ku Z, An Z, Scharton D, Schindewolf C, Widen SG, Menachery VD, Shi PY, Weaver SC. The N501Y spike substitution enhances SARS-CoV-2 infection and transmission. Nature. 2021 Nov 24. doi: 10.1038/s41586-021-04245-0. Epub ahead of print. PMID: 34818667. 

　　链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04245-0