新冠疫情暴发以来，全球确诊人数超过4.34亿，死亡人数超过595万。新冠病毒是一种RNA病毒，突变频率高，已产生多种变异毒株，给全球疫情防控不断带来挑战。抗体药物为防控疫情做出了重要贡献，再生元、礼来、葛兰素史克等大型药企均推出了单抗或联用单抗的鸡尾酒疗法用于临床治疗。但是在免疫压力选择下容易产生逃逸突变，影响了抗体治疗的效果。此外鸡尾酒策略需要生产两种抗体增加了生产成本。开发一种经济且高效的双特异性抗体药物迫在眉睫。 

　　2022年2月28日，Nature Immunology在线发表了首都医科大学吴燕教授团队与中国科学院高福院士团队合作的题为 An engineered bispecific human monoclonal antibody against SARS-CoV-2 的研究论文。该研究设计开发了一种双特异性抗体bsAb15，具有同时靶向新冠病毒受体结合域（RBD）不同表位的两种抗原结合域（二合一），该双特异性抗体不仅展现出更加高效的中和活性，在动物模型中也展现了显著的预防和保护效果。最为重要的是与单抗和鸡尾酒混合抗体相比，bsAb15还能防止逃逸突变的产生，这对于临床治疗具有重要意义。BsAb15是目前中国唯一一款正在申请临床试验的双特异性抗体药物。 

　　在疫情暴发后，吴燕教授团队和高福院士团队一直联合攻关，筛选到了一对可以阻断SARS-CoV-2与受体ACE2结合的非竞争性人源单克隆抗体B38与H4，率先发表在Science期刊 (A non-competing pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2)。BsAb15就是将B38和H4以IgG-(ScFv)2的形式构建获得的。通过竞争实验、亲和力测定、假病毒中和以及活病毒中和实验验证，bsAb15能够结合RBD的两个不同表位，而且bsAb15的中和活性最为优越，假病毒和活病毒半数抑制浓度（IC₅₀）分别达到了0.18 nM和3.34 nM。小鼠和恒河猴感染模型验证bsAb15具有显著的预防和保护效果。 

　　新冠免疫逃逸突变株层出不穷。为了比较双特异性抗体、单抗及鸡尾酒混合抗体导致逃逸突变产生的差异，研究人员将SARS-CoV-2活病毒分别在添加B38、H4、B38+H4和bsAb15的条件下进行传代培养来筛选免疫逃逸突变。经过对传代后的病毒进行二代测序发现，H4选择压力下会在RBD区域出现E484A突变，B38选择压力下会出现N460S突变，B38+H4选择压力下会出现N460S和Q474H突变，而bsAb15选择压力下则不会有突变产生，这就充分证明了bsAb15比B38、H4以及B38+H4显著抑制产生耐药突变，这是bsAb15将来在临床上应用的巨大优势。通过结构分析、亲和力测定以及假病毒系统评估，验证了RBD的K417N和N460S位点突变会影响B38单抗，E484K和E484 A会影响H4单抗，而bsAb15可以免受这些单突变的影响。尤其是对于Delta突变株，bsAb15展示出优异的病毒中和能力。 

　　中国科学院微生物研究所博士生黎朝晖、张根、助理研究员李世华和中国农业大学与中科院联培博士生彭蔚宇为共同第一作者，首都医科大学基础医学院吴燕教授、中国科学院微生物研究所高福院士、谭曙光副研究员、中国科学院天津工业生物技术研究所高峰副研究员为共同通讯作者。 

   （来源：BioArt） 

　　原文出处：Li, Z., Li, S., Zhang, G. et al. An engineered bispecific human monoclonal antibody against SARS-CoV-2. Nat Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01138-w 

　　链接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01138-w