慢性胰腺炎是一种的反复发作的纤维性炎症疾病，组织纤维化和炎症损害是其典型组织学病理特征。慢性胰腺炎发病率逐年升高，但其发病机制尚未完全阐明。脂蛋白代谢紊乱是慢性胰腺炎的共同特征，脂蛋白紊乱与胰腺纤维化微环境之间的关系尚不清楚。 

　　2022年6月22日，来自复旦大学上海医学院、上海中医药大学附属龙华医院、复旦大学附属华山医院和上海交通大学附属新华医院的研究团队展开合作在Immunity杂志发表了文章“Very-low-density lipoprotein receptor-enhanced lipid metabolism in pancreatic stellate cells promotes pancreatic fibrosis” ，从基质细胞脂质代谢过程调节免疫功能这一新视角出发，深度剖析了慢性胰腺炎纤维化的诱发机制。 

　　

　　本研究聚焦于脂性物质对胰腺炎组织中胰腺星状细胞（PSC）的影响及免疫调节作用， 探究了脂蛋白代谢物对PSC的活化以及随后对2型免疫反应的调控机制。首先通过单细胞测序揭示了胰腺炎组织中PSC的异质性，发现胰腺炎组织中存在一群高脂质代谢、高炎性状态的PSC，这群细胞特异性高表达极低密度脂蛋白受体VLDLR。胰腺组织局部的成纤维细胞通过该受体摄取脂类物质极低密度脂蛋白，促进胞内脂质的累积。胞内脂肪酸代谢物LA可以通过增强EBF2转录和诱导氧化应激促进IL-33的表达和分泌。PSC来源的IL-33通过激活ILC2，启动胰腺组织中的二型免疫应答，并反馈激活成纤维细胞的活化，最终促进慢性胰腺炎的纤维化进展。该研究提示胰腺组织中的IL-33的信号受到PSC脂质信号的调节，控制胰腺组织局部成纤维细胞的脂质代谢可以下调二型免疫应答，改善小鼠胰腺炎纤维化进展。 

　　

　　相关机制图解 

　　该研究从临床问题出发，解析了慢性胰腺炎动物模型中PSC的异质性，阐释了脂质物质通过活化PSC参与胰腺炎纤维化进展的具体机制，明确了胰腺炎病人中的脂质积累在胰腺炎纤维化进展中的作用，提示控制特异性的脂质代谢对治疗慢性胰腺炎病人的可能性，为改善因代谢失调导致的纤维化疾病提供了线索和思路，具有很好的转化意义和创新性。 

　　复旦大学上海医学院林玉丽教授、龙华医院杨旭光教授、华山医院尹波教授为本文通讯作者，陈杰教授、王俊教授、马帅医师为本文共同第一作者。 

　　

   （来源：BioArt） 

　　参考文献： 

　　[1] Beyer G, Habtezion A, Werner J, Lerch MM, and Mayerle J. Chronic pancreatitis. Lancet. 2020;396(10249):499-512. 

　　[2] Gieseck RL, 3rd, Wilson MS, and Wynn TA. Type 2 immunity in tissue repair and fibrosis. Nat Rev Immunol. 2018;18(1):62-76. 

　　[3] Buck MD, Sowell RT, Kaech SM, and Pearce EL. Metabolic Instruction of Immunity. Cell. 2017;169(4):570-86. 

　　[4] IL-33-induced metabolic reprogramming controls the differentiation of alternatively activated macrophages and the resolution of inflammation. Immunity 2021;54:2531. 

链接：https://mp.weixin.qq.com/s/QIVqng-n56MuTrhQFir0HA