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减肥新靶标！北大邱义福团队发现褐色脂肪组织中的“产热通道”
肥胖已成为全球性的重大健康问题，在个体层面可以通过增加能量消耗来对抗肥胖。自2009年在成人中检测到代谢活跃的褐色/米色脂肪组织（BAT/beige fat）以来，科学家们一直在寻找增强褐色/米色脂肪产热从而增加能量消耗、抵抗肥胖的方法。
褐色脂肪组织线粒体富含解偶联蛋白（uncoupling protein 1，UCP1）。UCP1能够提高线粒体内膜对质子的电导性，从而消耗质子梯度，将氧化磷酸化与ATP合成解偶联，把底物氧化的能量转化为热能，以此介导褐色脂肪产热，从而帮助动物抵御低温、肥胖及相关代谢紊乱，是治疗肥胖及代谢疾病的重要靶标。
线粒体钙离子单向转运体（mitochondrial calcium uniporter，MCU）复合物是负责线粒体钙离子吸收的主要通道。该复合物包含孔道形成亚基MCU以及调节性亚基EMRE（essential MCU regulator）、MICU1/2（mitochondrial calcium uptake 1/2）等。其介导的钙离子吸收促进线粒体有氧呼吸，在三羧酸循环、电子转移、质子梯度累积和ATP合成中发挥关键作用。然而，MCU复合物介导的线粒体钙离子吸收是否调节褐色脂肪产热尚不清楚。
2022年8月16日，北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学中心邱义福团队在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：The mitochondrial calcium uniporter engages UCP1 to form a thermoporter that promotes thermogenesis 的研究论文。
该论文首次报道了在肾上腺素能刺激下，褐色脂肪细胞的MCU通过EMRE与UCP1互作，形成MCU-EMRE-UCP1复合物（命名为 “产热通道”，即“thermoporter”）来促进UCP1介导的解偶联呼吸和适应性产热。
在该研究中，作者发现：褐色脂肪特异性敲除Mcu或Emre的小鼠表现出寒冷不耐受、褐色脂肪产热能力减弱及UCP1介导的解偶联呼吸受损。作者分离纯化BAT 线粒体中的MCU复合物进行质谱鉴定，发现MCU复合物可能与UCP1存在互作。在BAT线粒体中利用免疫共沉淀、FLAG-Strep串联纯化和blue native PAGE等手段证实了褐色脂肪线粒体上MCU-EMRE-UCP1复合物的存在，并揭示该复合物的形成受肾上腺素能的诱导，且能被PKA急性调控。
接下来作者在BAT中定点注射AAV、表达adiponectin启动子驱动的串联蛋白EMRE-UCP1,促进了褐色脂肪线粒体上MCU-EMRE-UCP1复合物的组装。使用钙成像监测成熟褐色脂肪细胞中线粒体的钙离子吸收活性（即MCU活性）发现，去甲肾上腺素刺激可显著增加MCU-EMRE-UCP1复合物的组装并增强MCU活性。增强的线粒体钙离子吸收能够加速TCA循环、增加NADH产生，从而促进UCP1介导的解偶联呼吸和BAT产热。根据MCU-EMRE-UCP1复合物可增强线粒体钙离子吸收、促进解偶联呼吸和产热的特性，作者将其命名为thermoporter（thermogenic uniporter，产热通道）。此外，作者还发现MCU复合物中另外一个重要的调控亚基MICU1可通过抑制thermopoter的组装和功能负向调控产热。
最后，作者通过在ob/ob小鼠的BAT中增加thermopoter的组装来提高BAT产热能力，从而改善了ob/ob小鼠的寒冷不耐受。在BAT中增加thermopoter组装还可以帮助野生型小鼠有效对抗高脂饮食诱导的肥胖，提高小鼠的胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性，改善小鼠的代谢失调。
图一：“产热通道”促进UCP1介导的解偶联呼吸与适应性产热
总之，该研究发现褐色脂肪组织中存在MCU-EMRE-UCP1复合物这样一个“产热通道”（thermopoter），并揭示该通道具有响应寒冷和肾上腺素能刺激、增加线粒体钙离子吸收以促进解偶联呼吸和适应性产热的功能（图一）。“产热通道”的发现为肥胖的预防和治疗提供了新靶标。值得注意的是，极少部分的UCP1通过与MCU-EMRE互作形成“产热通道”，却极大地促进了所有UCP1的解偶联呼吸，表明UCP1在解偶联之外还发挥信号分子的作用。
（来源：生物世界）
原文出处：Xue K, Wu D, Wang Y, Zhao Y, Shen H, Yao J, Huang X, Li X, Zhou Z, Wang Z, Qiu Y. The mitochondrial calcium uniporter engages UCP1 to form a thermoporter that promotes thermogenesis. Cell Metab. 2022 Aug 11:S1550-4131(22)00310-2. doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.011. Epub ahead of print. PMID: 35977541.