公元前400年左右，“西方医学之父”希波克拉底将一种溃疡性皮肤病变称为herpes esthiomenos，意为“被啃咬的疱疹”，这被认为是首次对系统性红斑狼疮的描述。公元900年，一位主教在传记里描述了一位系统性红斑狼疮患者，并首次使用了“Lupus”，意为“像被狼咬过一样”，而“lupus”正是“狼”的意思。1851年，系统性红斑狼疮正式被法国皮肤科医生Pierre Louis Alphée Cazenave命名为“Lupus Erythematosus”，之后匈牙利医生Moriz Kohn在1872年对狼疮进行了进一步的分类：盘装和播散型，前者仅局限于皮肤；后者可累及淋巴结、内脏等。1904年，加拿大医生Williams Osler首次将Lupus命名为了“Systemic lupus erythematosus，SLE，系统性红斑狼疮”。值得一提的是，Williams Osler是约翰霍普金斯医院的4位创始教授之一，其开创了沿用至今的“住院医师”制度和“查房”制度。 

　　进入20世纪之后，由于现代医学的快速发展，我们对于系统性红斑狼疮的认识也更加深入。SLE是一种具有高度异质性的系统性自身免疫性疾病，这一特征也阻碍了我们对SLE发病机制的了解和相关药物的研发。至今也只有两种生物制剂被FDA批准应用在SLE上，包括B细胞活化因子BAFF的单克隆抗体（贝利尤单抗， belimumab）和I型干扰素受体亚基1的单克隆抗体（阿尼鲁单抗，anifrolumab）（编者注：国内还有一款原研药，泰它西普，其双靶向BLyS和APRIL）。随着组学时代的来到，研究人员也从基因组、转录组、单细胞组学等方面对SLE的异质性进行了解读，然而这些研究都或多或少地遗漏了SLE病人临床症状的多样性。 

　　2022年8月22日，日本东京大学 Keishi Fujio和Kazuyoshi Ishigaki合作在Cell上发表了文章Distinct transcriptome architectures underlying lupus establishment and exacerbation，通过对136例带有不同临床表现的系统性红斑狼疮病人和89例健康人的27种免疫细胞进行大规模转录组分析，揭示了两种不同的病理状态特征。 

　　研究人员首先招募了136例系统性红斑狼疮患者，其中31例不活跃期，47例低活跃期、28例中活跃期，30例高活跃期，另外还有20例为贝利尤单抗治疗后患者，同时还有89例健康人群。收集外周血后，对其中27种免疫细胞（包括9种CD4，4种CD8，1种NK，5种B细胞、4种单核、2种树突状细胞、2种中性粒）进行了转录组测序，共计有6386组组学数据。 

　　通过对转录表达谱进行分析后发现，相较于治疗与否，不同类型细胞中的转录差异更多地是与疾病活跃状态有关。并根据此，将基因表达特征分成了两类：1）疾病状态特征（disease-state signature），即非活跃SLE与健康人群之间表达差异的基因所组成，可反应疾病初始的分子状态；2）疾病活跃特征（disease-activity signature），即活跃SLE与非活跃SLE之间表达差异的基因所组成，可反应疾病恶化的分子状态。 

　　接下来，研究人员详细评估了每一种细胞类型的两种不同分子特征的区别，揭示了其细胞特异性，比如记忆B细胞活跃期分子特征中包含IL12A/B、单核细胞包含IL1B/CCL2/CCL8、中性粒细胞包含IL18/TNFSF15等。不仅如此，SLE累及器官以及治疗响应也都存在有细胞特异性，比如伴随有肾脏累及的SLE其细胞学特征为中性粒和非经典单核细胞，累及肌肉骨骼的SLE其细胞学特征为原始CD4和双阴B细胞等。另外，通过与SLE的全基因组关联分析（GWAS）结果进行整合分析发现GWAS发现的SLE风险位点多富集在疾病状态特征（disease-state signature）相关基因上，而疾病活跃特征基因或可通过eQTL效应影响SLE的遗传风险。 

　　总之，这一研究通过大规模的不同类型细胞的转录组测序揭示了系统性红斑狼疮的细胞特异性，以及基因表达特征与临床特征的映射关系，有助于我们进一步理解SLE病生理特征的复杂性。 

　　

  （来源：BioArt） 

　　原文出处：Nakano M, Ota M, Takeshima Y, et al. Distinct transcriptome architectures underlying lupus establishment and exacerbation. Cell. 2022 Sep 1;185(18):3375-3389.e21. doi: 10.1016/j.cell.2022.07.021. Epub 2022 Aug 22. PMID: 35998627. 

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35998627/