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Blood（IF=25）| 终于搞清楚了！中国科学院赖仞团队发现高海拔地区容易出现血栓栓塞的潜在机理
研究表明，高海拔地区血栓栓塞事件显著增加。转铁蛋白可以增强血液凝固，但高原相关血栓栓塞的潜在机制仍然知之甚少。
2022年8月30日，中国科学院昆明动物研究所赖仞团队在Blood （IF=25）在线发表题为“Hypoxia and low temperature up-regulate transferrin to induce hypercoagulability at high altitude”的研究论文，该研究检查了从长期人类居民和暴露于不同高度的短期停留小鼠收集的血浆中血浆凝血因子和转铁蛋白的活性和浓度。该研究发现高海拔地区人和小鼠血浆中凝血酶和FXIIa的活性以及转铁蛋白的浓度显著增加。
缺氧 (6% O2) 和低温 (0 °C) 这两个关键的高海拔因素都增强了缺氧诱导因子 (HIF)-1a 的水平，以促进转铁蛋白基因的表达，其增强子区域包含 HIF -1a 结合位点，因此通过增强凝血酶和 FXIIa 诱导高凝状态。重要的是，转铁蛋白干扰可改善缺氧和低温诱导的小鼠模型中的血栓栓塞性疾病和病理损伤。因此，低温和缺氧上调转铁蛋白表达促进高凝状态。总之，该研究数据表明，靶向转铁蛋白-凝血途径是一种新颖的方法，可能是对抗高海拔条件下有害环境因素引起的血栓栓塞事件的有效策略。
高海拔地区的生活对动物来说是生理上的挑战。 世界上主要的高海拔地区有喜马拉雅山脉（平均海拔4 500米）、安第斯山脉（平均海拔4 000米）和东非高原（平均海拔2 400～3 700米）。低环境氧气可用性（缺氧）、脱水和低温是居住在这些高海拔地区的脊椎动物面临的关键环境挑战。
低氧诱导的红细胞生成可响应于吸气氧分压的降低而发生，这需要更多的铁，并可能导致铁状态和缺乏的逐渐减少。事实上，以前的研究报告了高海拔地区的低血清铁水平和生物利用度。因此，缺铁还可能增加高海拔地区居民的健康风险，并可能导致转铁蛋白的上调，转铁蛋白是一种与铁结合并运输铁的内源性血浆蛋白。
遗传性或获得性血栓栓塞性疾病是全世界残疾和死亡的主要原因。由于血液高凝状态，高原暴露是血栓栓塞性疾病的重要危险因素，如静脉血栓形成、肺血栓栓塞、肠系膜静脉血栓形成、脑静脉血栓形成和深静脉血栓形成（DVT）。先前的研究报告称，在高海拔地区停留一年与血栓栓塞事件的风险增加 30 倍有关，包括 DVT 和肺栓塞 (PE)。
文章模式图（图源自Blood ）
与低海拔地区相比，长期暴露于高海拔地区也与更高的卒中风险和相关住院风险相关（1.05/1 000 人对 13.7/1 000 人）。此外，暴露于高海拔条件下的低地人的静脉血栓栓塞（VTE）发生率明显更高，根据美国军事院校的一项为期五年的回顾性研究，在高海拔地区比海平面血栓栓塞事件的发生率高出两倍。
尽管许多研究调查了高海拔诱发血栓栓塞性疾病的原因，但报告相互矛盾，其潜在机制仍然知之甚少。最近确定了转铁蛋白，一种血浆中的铁转运蛋白，是一种促进血液凝固的促血栓形成蛋白。转铁蛋白在正常情况下通过与纤维蛋白原以 4:1 的摩尔比结合而被隔离，而异常上调的转铁蛋白增强凝血酶/FXIIa 并抑制抗凝血酶，从而诱导高凝状态。然而，转铁蛋白的上调是否促进高海拔地区的高凝状态尚不清楚。
在本研究中，比较了从暴露于不同海拔高度的人和小鼠采集的血浆中凝血因子的浓度和活性。结果表明，长期人类居民和高海拔短期停留小鼠血浆中凝血酶和因子 XIIa (FXIIa) 的活性显著增加，尽管它们的浓度没有显著变化。这些活性的增加与转铁蛋白基因表达的促进以及血浆中转铁蛋白浓度的增加相吻合。
在小鼠模型中，通过抑制转铁蛋白对凝血酶和 FXIIa 的增强作用，转铁蛋白敲低、转铁蛋白抗体处理和肽干扰可逆转缺氧和低温诱导的高凝状态和血栓形成加重。因此，该研究表明转铁蛋白在缺氧和低温下上调，是高原诱发的血栓栓塞性疾病的关键病因。
（来源：生命科学前沿）
原文出处：Li M, Tang X, Liao Z, Shen C, Cheng R, Fang M, Wang G, Li Y, Tang S, Xie L, Zhang Z, Kamau PM, Mwangi J, Lu Q, Li Y, Wang Y, MacKeigan DT, Cerenzia EGG, Ni H, Lai R. Hypoxia and low temperature up-regulate transferrin to induce hypercoagulability at high altitude. Blood. 2022 Aug 30:blood.2022016410. doi: 10.1182/blood.2022016410. Epub ahead of print. PMID: 36040436.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36040436/