在哺乳动物卵母细胞-胚胎转化（OET）过程中，翻译在调节减数分裂恢复、合子基因组激活（ZGA）和早期胚胎发育中发挥着关键作用。ZGA标志着新生命中的第一个转录事件和胚胎程序的开始。然而，对哺乳动物ZGA是如何启动的仍然知之甚少。例如，尽管关键ZGA转录因子（TF）在斑马鱼和苍蝇等其他物种中得到了很好的表征，但控制人类ZGA的TF仍然是未解之迷。2022年10月7日的《Science》刊载了一项研究，旨在探索TPRX在人类合子基因组激活中的作用。 

　　研究人类卵母细胞和早期胚胎中的翻译组对于了解人类OET期间的转录后调控和确定候选ZGA调控因子至关重要。特别是，推测调节ZGA的TF来自卵母细胞遗传转录物的翻译或ZGA早期的转录，而且其基序应该在ZGA基因的增强子和启动子处富集。然而，研究材料的稀缺严重阻碍了人类卵母细胞和早期胚胎中的翻译组分析。因此，研究者们试图首先使用超灵敏的方法分析相同低输入人类卵母细胞和早期胚胎样本中的翻译组和转录组。结合研究者们之前报道的人类早期胚胎中转座酶可进入染色质测序（ATAC-seq）数据集的分析，确定了人类ZGA的候选TF。通过人类胚胎中的基因敲低和人类胚胎干细胞（hESCs）中的过表达分析来评估这些TF在基因组激活和早期发育中发挥的潜在作用。 

　　人类卵母细胞和早期胚胎中的翻译组-转录组共同分析揭示关键人类ZGA因素。在人类卵母细胞和早期胚胎中共同分析翻译组和转录组。通过与小鼠的对比揭示了从卵母细胞（描绘为成熟的卵母细胞）到胚胎的广泛物种特异性翻译，部分由3'UTR中调节元件的不同配置驱动，包括CPE。TPRX家族TFsTPRXL/1/2在ZGA周围高度翻译，并被确定为人类ZGA的关键调节因子。 

　　通过结合超灵敏翻译组测序技术Ribolite（无连接、超低输入和强化Ribo-seq）与转录组测序技术Smart-seq2，即Ribo-RNA-lite（R2-lite）方法，可以进行翻译组与转录组联合测序，研究人员分析了人类卵母细胞和早期胚胎八个阶段的翻译组和转录组。通过与小鼠中的对应物进行对比，研究人员不仅发现了具有保守翻译活性的基因，而且还发现了在表观遗传重编程、转座子防御和小RNA生物生成中起作用的广泛的、差异翻译的基因。物种特异性翻译部分由调控元件的不同配置驱动，例如3'非翻译区（3'UTR）中的细胞质多腺苷酸化元件（CPE）和多腺苷酸化信号位点（PAS）。 

　　利用R2-lite数据，研究人员发现一组类似PRD的同源框TF在ZGA之前或期间呈现高翻译活性，其基序在ZGA上激活基因附近的远端开放染色质区域（即可能的增强子）中富集。这些TF包括母源因子TPRXL以及在初级ZGA时期(minor ZGA)开始表达的TPRX1和TPRX2。TPRX1/2/L联合敲低（TPRXtriple KD or TKD）将导致胚胎发育和ZGA的明显缺陷，大约31%的ZGA基因将被下调，并且这些基因富集PRD-like转录因子结合基序。TPRX1/2/L联合敲低胚胎中表达水平下调的基因包括有多个下游转录因子如ZSCAN4，DUXB，DUXA，NANOGNB，DPPA4，GATA6，DPRX，ARGFX以及KLF5。 

　　该研究中，研究人员绘制了人类OET期间的翻译情况。通过与小鼠数据对比确定了广泛的差异翻译基因，部分由3'UTR的物种特异性关键调控元件驱动。该数据集进一步鉴定了一组PRD样同源框TF，包括TPRXL、TPRX1和TPRX2，这些TF在ZGA周围呈现高翻译活性。TPRX为正常ZGA和胚胎植入前发育所必需，并且在hESC中异位表达时也足以激活关键的ZGA基因。因此，这些数据不仅揭示了OET过程中翻译调控的保守性和差异性，而且还鉴定了人类ZGA的关键TF调控因子。 

    原文出处：Zou Z, Zhang C, Wang Q, et al. Translatome and transcriptome co-profiling reveals a role of TPRXs in human zygotic genome activation. Science. 2022 Oct 7;378(6615):abo7923. doi: 10.1126/science.abo7923. Epub 2022 Oct 7. PMID: 36074823.