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Cell丨呼吸道合胞病毒抗体的效应功能与保护性相关
呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）是一种负义单链RNA病毒，具有季节性流行病传播模式，在婴儿、患有慢性心脏或肺部疾病的成人、免疫系统较弱的人或65岁以上的人等易感人群中更严重。即使RSV中和抗体存在，也会经常发生再感染的情况，除了抗体的中和作用以外，抗体的效应功能和T细胞也能提供一定的保护的作用[1]。目前已有的研究阐述了F和G蛋白的抗体在动物模型中提供保护的机制，包括中和作用和Fc效应功能，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和抗体依赖性补体沉积（ADCD）[2]。然而，鉴于G蛋白的高度变异性，大量的RSV疫苗都集中在诱导对蛋白F的保护性免疫，然而，精确的Fc特异性抗体的作用机制是否有助于保护性免疫目前仍不清楚。
2022年12月5日，美国Ragon研究所Galit Alter团队和Janssen疫苗公司Arangassery Rosemary Bastian团队在Cell上在线了题为 Antibody effector functions are associated with protection from respiratory syncytial virus 的研究论文，全面分析了接种Ad26-RSV-preF疫苗人类病毒挑战前后特异性抗原诱导的抗体反应，并定义了免疫的抗体相关因素。
53名18至50岁的成年人被随机分配接受单剂量的表达融合前F抗原的Ad26载体（Ad26-RSV-preF）疫苗（n=27）或安慰剂（n=26）。疫苗接种后28天，研究参与者接受了RSV-A（Memphis 37b株）的鼻内挑战。在12天的随访期间，可以观察到疫苗组的病毒量和症状明显较低。第28天的F特异性结合抗体和中和抗体在接种者中高度富集，且对保护作用有一定的预测作用，但抗体质量是否也与保护作用相联系仍不完全了解。对F和G抗原的抗原特异性抗体结合、Fc受体结合谱、Fc糖基化以及功能性Fc谱进行了分析。在基线时，所有参与者都有可检测到的RSV抗体反应，但异质性较强，在Ad26-RSV-preF疫苗接种后，则观察到了较为均匀的、整体增强的体液免疫特征。单一变量水平上更详细地分析后发现，疫苗组的F特异性IgG1和IgA、中和抗体、ADCD、ADCP和抗体依赖性NK细胞激活（ADNKA）的反应显著提高，原有的体液免疫模式和抗体质量发生了变化。
病毒挑战后，疫苗组有25人（92.5%）与安慰剂组的12人（46.0%），在随访期间观察到了对感染的保护，病毒载量较低，症状较少。与感染者相比，受保护者的preF抗体滴度、FcgR结合和功能都有所增加，加下来研究者想要界定疫苗诱导的最小特征，以追踪对感染和疾病的保护，建立多边两分类模型后发现只有6个preF特征是区分受保护个体和非受保护个体所必需的，使两组完美分离，受保护的个体拥有较高的F特异性ADCP诱导抗体水平，增强的F特异性FcgR2b结合，以及较高的F特异性IgA1抗体水平，与火山图显示结果一致。有趣的是，受保护的个体中RSV特异性抗体与抑制性FcgR2b的结合相当丰富，结合相关网络分析，表明RSV特异性FcgR2b的结合水平很可能是参与保护免受挑战的其他抗体特性的替代物，能够与多个FcRs相互作用并驱动一些效应功能。
接着，研究人员检测了接种疫苗28天后鼻腔清洗液中的IgA滴度。尽管在挑战前或挑战后，呼吸道中的IgA滴度在接种疫苗组和未接种疫苗组之间没有明显差异，但与挑战后感染的个体的血清IgA：鼻腔IgA相比，系统性RSV特异性IgA1水平是唯一与抵抗RSV挑战的个体的鼻腔IgA明显相关的特征。纯化的IgA抗体介导的中和作用增强，IgA的耗尽导致单核细胞吞噬作用受到影响，中性粒细胞脱颗粒，以及中性粒细胞介导的细胞因子分泌的损失。这些结果显示尽管Ad26疫苗没有增强所有个体的IgA反应，但能够在质量上和数量上诱导高功能性IgA和IgG的水平的疫苗可能贡献对RSV的最优保护。最后，研究人员利用了人类抗RSV IgG1 palivizumab并产生了Fc突变体，使得FcgR结合能力增强，最终在小鼠体内证明了具有增强Fc功能的单克隆抗RSV抗体在体内具有优秀的抗RSV效果。
总的来说，本研究对接种Ad26-RSV-preF疫苗的志愿者在接受RSV挑战前后进行了体液免疫反应全图谱分析，在IgA和不同糖基化的RSV特异性IgG谱的驱动下，对感染的保护作用与嗜酸细胞功能有关，表征了对RSV保护的功能性体液免疫图谱。此外效应功能增强的 Fc修饰单克隆抗体在小鼠的RSV模型中显示了明显的抗病毒效果。
（来源：BioArt）
参考文献：
1. Falsey, A.R., Hennessey, P.A., Formica, M.A., Cox, C., and Walsh, E.E. (2005). Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults. N. Engl. J. Med. 352, 1749–1759.
2. Lu, L.L., Suscovich, T.J., Fortune, S.M., and Alter, G. (2018). Beyond bind- ing: antibody effector functions in infectious diseases. Nat. Rev. Immunol. 18, 46–61.