常见的乙醛脱氢酶2 (aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)酒精冲洗变体，称为ALDH2*2，影响世界上8%的人口。即使在杂合子携带者中，这种错义变体也会导致ALDH2酶活性的严重丧失，并与冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)的风险增加有关。 

　　内皮细胞(Endothelial cell，EC)功能障碍在CAD发病的各个阶段都起着决定性作用，包括早发性CAD。然而，ALDH2*2对EC功能障碍的贡献及其与CAD的关系尚不完全清楚。在日本Biobank的一项大型全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)中，ALDH2*2被发现是与CAD相关的最强单核苷酸多态性之一。 

　　2023年1月25日，斯坦福大学吴庆明（Joseph C. Wu）团队Science Translational Medicine杂志在线发表题为“SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant”的研究论文，该研究专注于阐明人类细胞中与ALDH2*2相关的EC功能障碍的分子和细胞机制，并确定缓解该遗传变异患者EC功能障碍的策略。这项研究结果表明ALDH2*2诱导EC功能障碍，SGLT2i可能被用作ALDH2*2携带者预防CAD的措施。 

　　

　　冠状动脉疾病(CAD)是全球死亡的主要原因，估计每年造成900万人死亡，根据世界卫生组织。由于人口老龄化和缺乏有效预防和治疗CAD的创新策略，CAD的全球患病率正在上升。通过了解其生理机制和因果关系，针对具有遗传变异的CAD患者的精准医学有望成为更有效预防和治疗的新方法。 

　　CAD是一种由多种遗传和环境因素相互作用引起的复杂疾病。通过全基因组关联研究(GWAS)，已有数百个基因组位点与CAD相关。乙醛脱氢酶2 (ALDH2)基因中的单核苷酸多态性(SNP) ALDH2*2，也称为rs671，与正常的ALDH2*1等位基因相比，导致谷氨酸在504位取代赖氨酸(E504K)，从而改变了底物对ALDH2催化活性位点的访问。ALDH2是酒精代谢第二步中的关键酶。它在解毒有毒的醛，如氧化应激衍生的醛和酒精衍生的乙醛中至关重要。ALDH2*2携带者降低了ALDH2酶活性，这种缺乏与各种神经、心血管和皮肤疾病有关;药物代谢异常。最近一项对12项病例-对照研究(3305例病例和5016例对照)的荟萃分析显示，ALDH2*2与CAD风险增加48%相关。 

　　然而，迄今为止，ALDH2*2与CAD发病之间的潜在机制仍不清楚，这为预防和治疗ALDH2*2相关的CAD创造了障碍。此外，饮酒是冠心病的一个众所周知的危险因素。尽管在非亚洲人的研究中，乙醇不是导致CAD的主要因素，但它可能对亚洲血统的ALDH2*2携带者有重大影响。因此，确定ALDH2*2和饮酒对CAD的联合影响，以制定预防策略，降低ALDH2*2携带者的CAD风险是很重要的。 

　　内皮细胞(ECs)是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构在维持心血管稳态中发挥重要作用。EC功能障碍涉及多种人类心血管疾病。冠状动脉EC功能障碍发生在CAD发展的早期，可影响疾病的所有阶段，从发病到动脉粥样硬化性血栓并发症。ALDH2*2通过核因子κB (nuclear factor κB，NF-κB)、c-Jun和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路增加炎症与EC功能障碍相关；通过二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1 (dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1，DDAH1)和不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)途径减少一氧化氮(NO)的产生，以及通过活性氧(ROS)和有毒醛如4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)增加氧化损伤。然而，ALDH2*2引起EC功能障碍的具体机制尚不清楚。 

　　在这项研究中，研究人员利用内皮功能的临床评估显示，携带ALDH2*2的人类参与者在轻度饮酒后表现出血管舒张受损。利用人诱导的多能干细胞来源的ECs (induced pluripotent stem cell–derived ECs, iPSC-ECs)和CRISPR-Cas9校正的ALDH2*2 iPSC-ECs，研究在体外模拟了ALDH2*2诱导的EC功能障碍，结果显示氧化应激和炎症标志物增加，一氧化氮(nitric oxide，NO)产生和管形成能力下降，乙醇暴露进一步加剧了这一情况。随后发现钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)，如empagliflozin缓解了ALDH2*2相关的EC功能障碍。 

　　

　　图1. ALDH2*2与冠状动脉疾病(CAD)密切相关，并诱导内皮功能障碍（图源自Science Translational Medicine ） 

　　通过对ALDH2*2敲入小鼠的研究进一步证明，empagliflozin可在体内减弱ALDH2*2介导的血管功能障碍。在机制上，empagliflozin抑制Na+/H+-交换器1 (Na+/H+-exchanger 1, NHE-1)，激活AKT激酶和内皮NO合成酶(endothelial NO synthase, eNOS)通路，改善ALDH2*2诱导的EC功能障碍。 

　　图2. Empagliflozin通过NHE-1/AKT/eNOS通路改善ALDH2*2相关内皮功能障碍（图源自Science Translational Medicine ） 

　　总的来说，这项研究发现即使少量饮酒也会损害ALDH2*2等位基因人类参与者的内皮功能。Empagliflozin通过抑制NHE-1活性和恢复AKT和eNOS信号，在体外和小鼠实验中改善了这种功能障碍。鉴于内皮在血管功能中的重要作用，这些结果表明，靶向ALDH2*2活性及其下游效应可能是限制ALDH2*2携带者血管疾病的有效策略。 

　　

  （来源：iNature） 

　　原文出处：Guo H, Yu X, Liu Y, Paik DT, Justesen JM, Chandy M, Jahng JWS, Zhang T, Wu W, Rwere F, Zhao SR, Pokhrel S, Shivnaraine RV, Mukherjee S, Simon DJ, Manhas A, Zhang A, Chen CH, Rivas MA, Gross ER, Mochly-Rosen D, Wu JC. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Transl Med. 2023 Jan 25;15(680):eabp9952. doi: 10.1126/scitranslmed.abp9952. Epub 2023 Jan 25. PMID: 36696485. 

    链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36696485/