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PNAS丨徐楠杰/孙苏亚合作组揭示前额叶皮层调控社交行为的启动机制
社交行为从走向同伴到互动行为的动态过程中，显示出复杂的机动性和灵活度，确保同伴大脑之间的相互反馈，以传递社交信号。然而，大脑如何对最初的同伴刺激做出精确的响应，从而及时引发行为动作是一个有趣的问题。越来越多的证据表明，这些特定的行为都是遗传和环境因素相互作用的结果，其中参与皮层神经元突触功能的分子发挥重要作用。
2023年2月21日，上海儿童医院基础临床联合研究中心、上海交通大学医学院解剖学与生理学系徐楠杰课题组和附属瑞金医院神经病研究所孙苏亚课题组合作在PNAS杂志上发表了题为EphB2-dependent prefrontal cortex activation promotes long-range social approach and partner responsiveness的研究论文。该研究利用孤独症相关酪氨酸激酶受体EphB2点突变的敲入小鼠，深入探讨了EphB2受体介导的背内侧前额叶皮层（dmPFC）神经元活性调控社交同伴互动的关键作用，这可能有助于解开孤独症大脑产生行为障碍的秘密。
人类外周血的全外显子组测序证据表明，孤独症病人中存在EphB2的新生突变[1, 2]。尽管大量证据表明，EphB2在调节突触可塑性和认知行为[3]，包括社会识别记忆[4]、社会隔离诱导记忆遗忘[5]、重复刻板行为[6] 等过程中扮演关键角色，孤独症相关的EphB2突变是否会直接导致社交信号传递异常及社交行为障碍仍不十分清楚。
该项工作详细地解析了小鼠社交动作发生的过程，通过对接近和嗅探两个行为指标的检测和定量研究，揭示长距离的接近与嗅探的时长具有相关性。作者构建了孤独症相关点突变的敲入小鼠（Q858X和G900S），通过生化证据表明在Q858X突变小鼠（EphB2 KI）中EphB2受体蛋白表达下降，且酪氨酸磷酸化功能丧失，神经元突触传递功能低下。作者通过行为学观察发现，与野生型对照小鼠灵活的社交同伴接近和嗅探行为相比，Q858X点突变小鼠的接近动作距离短而且刻板，其后续的嗅探次数明显减少。
作者进一步通过光纤在体记录了社交过程中的神经元钙信号，发现Q858X突变小鼠dmPFC中神经元的兴奋性显著下降，而提高该部位EphB2的表达水平则能够恢复神经元的兴奋性进而改善社交行为。有趣的是，作者发现正常同伴小鼠的dmPFC神经元在互相接近时能够产生协调性的兴奋响应，这些神经元在动作启动前就开始激活，并与同伴的dmPFC神经元活动有强相关性，而Q858X突变小鼠与其同伴则缺乏这种协调响应。利用光遗传手段同步激活两只社交小鼠的dmPFC神经元能够挽救Q858X突变导致的社交互动障碍。这些结果表明前额叶皮层的EphB2受体是启动社交行为的关键分子，可能在长距离同伴接近过程中发挥作用。这项研究有助于理解孤独症中社交行为障碍的神经机制。
徐楠杰研究员和孙苏亚研究员是该论文的共同通讯作者，博士研究生何丽娜为文章第一作者。
（来源：BioArt）
参考文献：
1. Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature. 2012;488(7412):471-5.
2. Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, Murdoch JD, Raubeson MJ, Willsey AJ, et al. De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. Nature. 2012;485(7397):237-41.
3. Henderson NT, and Dalva MB. EphBs and ephrin-Bs: Trans-synaptic organizers of synapse development and function. Mol Cell Neurosci. 2018;91:108-21.
4. Liu XD, Ai PH, Zhu XN, Pan YB, Halford MM, Henkemeyer M, et al. Hippocampal Lnx1-NMDAR multiprotein complex mediates initial social memory. Mol Psychiatry. 2021;26(8):3956-69.
5. Wu XR, Zhang Y, Liu XD, Han WB, Xu NJ, and Sun S. EphB2 mediates social isolation-induced memory forgetting. Transl Psychiatry. 2020;10(1):389.
6. Assali A, Cho JY, Tsvetkov E, Gupta AR, and Cowan CW. Sex-dependent role for EPHB2 in brain development and autism-associated behavior. Neuropsychopharmacology. 2021;46(11):2021-9.