肝细胞癌（HCC）是全球第四大致死性癌症，超过50%的病例被诊断为多灶性HCC（mHCC），预后不佳。mHCC表现出更复杂的瘤内异质性（ITH）和克隆进化过程，从而降低了临床治疗的疗效ITH。然而，对于DDR改变在mHCC遗传和表观遗传学进化中的作用知之甚少。 

　　　　2023年6月23日，中山大学肿瘤防治中心蔡木炎、郭荣平及谢丹共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“Integrated genetic and epigenetic analysis reveals DNA repair alterations in multifocal hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究对mHCC的遗传和表观遗传学ITH进行了全面评估，并对可能与肿瘤进化有关的DDR改变的重要性有了新的认识。 

　　为了破解mHCC中的遗传ITH，研究者对7名mHCC患者的多个病变（ML）进行了全外显子组测序（WES），包括原发性肿瘤、卫星结节和门静脉癌栓。总体而言，研究者发现突变谱和拷贝数改变（CNAs）谱在病变之间和患者之间都是异质的，这表明mHCC的实质性遗传ITH。TP53、AXIN1、KEAP1和TTN是患者中最常见的突变基因。总之，对mHCC的遗传和表观遗传学ITH综合分析揭示了多灶性肝细胞癌的DNA修复改变。 

　　由所有患者的非沉默突变构建的系统发育树显示出分支进化模式。与其他患者相比，HCC3和HCC4的原发性肿瘤和卫星结节表现出更多样的突变和CNA模式，并且在系统发育树中具有更大的遗传距离。HBV DNA整合被认为是HCC肿瘤发生的主要因素。研究者进一步鉴定了HCC1、HCC3、HCC5、HCC6和HCC7中的HBV整合位点。其中，HCC1、HCC5和HCC6的原发性和继发性病变具有共同的HBV整合位点，表明继发性病变继承了原发性肿瘤的HBV整合。这些遗传学发现表明HCC3和HCC4遵循多中心起源（MO），而其他患者更有可能是肝内转移（IM）。根据临床表现，与IM患者相比，MO HCC患者似乎有良好的预后。 

　　　　为了探索哪些突变过程在mHCC的遗传进化中起作用，研究者进一步进行了突变特征分析。病变之间和患者之间的总体突变谱是不均匀的。有趣的是，在肿瘤血栓的病变中观察到了Signature 5。值得注意的是，除HCC5外的所有病例都具有DDR相关特征，包括Signature 3、6、14、15、20和26，这表明DDR改变可能在mHCC的进化谱中发挥重要作用。在mHCC患者的主干和分支上经常检测到DDR基因如TP53和BRCA2的突变，这表明DDR缺乏可能是肿瘤发生不同阶段的普遍特征。 

　　值得注意的是，DNA损伤检查点基因TP53在除HCC2外的所有患者中都发生了突变，HCC2主要分布在6名患者的躯干上。具体而言，在四名患者（HCC4、HCC5、HCC6和HCC7）的所有病变中，发现TP53突变是克隆事件，这突出了该基因作为进化创始人的潜在作用。BRCA2突变在四名患者中被鉴定为分支事件，表明其可能在mHCC的晚期进化中发挥作用。在突变DDR基因的不同功能类别和途径中，研究者发现P53途径、核苷酸和切除修复途径在mHCC的遗传进化中经常发生改变。 

　

　　对遗传和表观遗传学异质性的综合评估表明，DNA损伤修复（DDR）改变是多灶性肝细胞癌（mHCCs）的普遍特征（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ） 

　　总之，该研究表明，基因DDR的改变可能会促进肿瘤进化的不同阶段，这可能为理解ML进化的潜在机制提供新的见解。在接受免疫治疗的患者中，mHCC的DDR变化可能是免疫治疗疗效的潜在预测因素。 

 

　　（来源：iNature） 

　　 原文出处：Ling YH, Liu MN, Yin YX, Zhou ZG, Chen JW, Wei W, Yun JP, Xie D, Guo RP, Cai MY. Integrated genetic and epigenetic analysis reveals DNA repair alterations in multifocal hepatocellular carcinoma. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jun 23;8(1):244. doi: 10.1038/s41392-023-01446-z. PMID: 37349321; PMCID: PMC10287708. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37349321/