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Science Advances | 浙江大学汪浩团队发现高脂肪饮食诱导肥胖的潜在机理
暴食症状在很大程度上导致了全球肥胖症的发病率增加。现有的治疗方法有限。
2023年11月1日，浙江大学汪浩团队在Science Advances 在线发表题为“Neural adaption in midbrain GABAergic cells contributes to high-fat diet–induced obesity”的研究论文，该研究发现长期化学遗传学激活腹侧导水管灰质（vlPAG）GABA能神经元可以拯救高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠的肥胖症。这与增强的小突触后膜电流（mIPSCs）的恢复、减少的食物摄入、增加的能量消耗以及腹股沟白色脂肪组织（iWAT）棕化有关。
体内钙成像证实了vlPAG GABA能神经元对DIO小鼠的抑制作用，相应降低了内在兴奋性。单核RNA测序确定了DIO小鼠GABA能神经元亚型的转录表达变化，突出显示Cacna2d1的潜在重要性。在DIO小鼠的vlPAG GABA能神经元中过表达CACNA2D1可以恢复增强的mIPSCs和钙响应，逆转肥胖症，因此可能成为肥胖症治疗的潜在靶点。
肥胖是全球最严重的公共卫生问题之一，因为它与许多其他相关疾病，如心脏病、糖尿病和中风，存在关联。数百万人目前受肥胖影响，通常与过多的卡路里摄入有关。这一因素显然受到低成本、高可获性和不断的媒体推广高热量食物（如富含脂肪或糖的食物）的加剧。一旦发展成肥胖，治疗通常非常困难。饮食和生活方式的改变是实现减重的有效途径，但结果通常是暂时的，许多人在5年内恢复体重。这可能是由于能量平衡，包括能量摄入和消耗，由中枢神经系统（CNS）紧密控制，高脂饮食（HFD）对这一系统的改建难以逆转。
中枢神经系统，特别是下丘脑，包括弓状核（ARC）、侧下丘脑（LH）、腹内侧下丘脑和下丘脑室旁核，起着维持能量平衡的关键作用。以前在高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中的研究发现，肥胖与下丘脑神经回路的功能和结构变化之间存在密切关系。例如，已经证明HFD会导致抑制食欲的前促黑素细胞在ARC中接收的兴奋性和抑制性突触连接数量的变化。类似地，ARC中表达促食欲蛋白的神经元的固有兴奋性不仅在DIO小鼠中表现出HFD诱导的增强，而且这种变化还是持久的，即使在恢复正常食物饮食（NFD）后也难以逆转。
长期激活vlPAG-GABAergic细胞可逆转DIO(图片源自Science Advances )
除了ARC外，LH被认为是一个重要的调节能量平衡的区域，特别是与将其视为奖励中心的理解相关。促食欲的两种不同类型的神经元，促食素和黑色素浓缩激素神经元，在LH中都会在摄入HFD后兴奋。除了LH谷氨酸能神经元的转录谱受肥胖影响外，它们在HFD暴露后的奖励反应也明显减弱。这些先前的研究表明，HFD会影响下丘脑摄食相关神经元的突触传递或固有兴奋性。然而，这些改变对肥胖病理的贡献，以及HFD对其他与能量平衡相关的脑区域产生的任何改变，仍然大多不清楚。
最近，已经确定腹侧导水管灰质（vlPAG）中的GABA能神经元是摄食调节的另一个关键组成部分。全脑c-Fos蛋白表达调查发现，vlPAG细胞在不同能量状态下被激活。作者以前的研究报告指出，抑制vlPAG中的GABA能神经元活动足以迅速诱发饱食小鼠的进食行为。相反，激活这些细胞中断了进食，因此即使在饥饿小鼠中也减少了食物摄入。尽管这些研究暗示了vlPAG GABA能神经元在进食行为中发挥了关键作用，但这些神经元的功能和转录谱是否在DIO小鼠中发生了改变，特别是它们与能量消耗相关的作用，仍然不清楚。
该研究发现长期化学遗传学激活腹侧导水管灰质（vlPAG）GABA能神经元可以拯救高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠的肥胖症。这与增强的小突触后膜电流（mIPSCs）的恢复、减少的食物摄入、增加的能量消耗以及腹股沟白色脂肪组织（iWAT）棕化有关。体内钙成像证实了vlPAG GABA能神经元对DIO小鼠的抑制作用，相应降低了内在兴奋性。单核RNA测序确定了DIO小鼠GABA能神经元亚型的转录表达变化，突出显示Cacna2d1的潜在重要性。在DIO小鼠的vlPAG GABA能神经元中过表达CACNA2D1可以恢复增强的mIPSCs和钙响应，逆转肥胖症，因此可能成为肥胖症治疗的潜在靶点。
（来源：iNature）
原文出处：Wang X, Wu X, Wu H, Xiao H, Hao S, Wang B, Li C, Bleymehl K, Kauschke SG, Mack V, Ferger B, Klein H, Zheng R, Duan S, Wang H. Neural adaption in midbrain GABAergic cells contributes to high-fat diet-induced obesity. Sci Adv. 2023 Nov 3;9(44):eadh2884. doi: 10.1126/sciadv.adh2884. Epub 2023 Nov 1. PMID: 37910621; PMCID: PMC10619925.