在细胞质中，mRNA被动态地划分为翻译池和非翻译池，但这种调节的机制在很大程度上仍然是难以捉摸的。 

　　2023年11月27日，武汉大学周宇团队（山挺、刘飞燕和温苗苗为该论文的共同第一作者）在Molecular Cell 在线发表题为“m⁶A modification negatively regulates translation by switching mRNA from polysome to P-body via IGF2BP3”的研究论文，该研究报道了m⁶ A调节mRNA在多核糖体和P body之间的分配，P body中存在大量非翻译mRNA。通过使用m6 A-LAIC-seq和m6 A-LC-MS/MS定量HeLa细胞中多体和细胞质mRNAs的m6 A水平，该研究观察到多体相关mRNAs是低m⁶ A甲基化的，而在P body中富集的mRNA是超m⁶ A甲基化的。 

　　m⁶ A writer METTL14的下调通过将原来的超m⁶ A修饰mRNA从P body切换到多聚体来增强翻译。相反，通过蛋白质组学分析，发现了一个特定的在P body中富集的m⁶ A阅读器IGF2BP3，并通过敲低和分子系固实验，证明了IGF2BP3是将靶mRNAs从多核糖体切换到P body的必要和充分条件。这些发现为mRNA在翻译池和非翻译池之间以依赖于m⁶ A的方式分配的动态调节提供了一个模型。 

　　基因的全局表达受到信使RNA (mRNA)水平及其翻译状态的严格控制。与基于mRNA丰度的转录和/或降解调节相比，翻译可能通过结合或分离核糖体的mRNA来调节这些翻译调节过程是由RNA结合蛋白(RBPs)控制的，RBPs结合mRNAs并介导其选择性招募到翻译机制或RNA颗粒中。此外，mRNAs上的修饰(m¹ A、N⁶ -甲基腺苷[m⁶ A]、Ψ、2’-OMe等)也被认为参与了翻译控制。 

　　m⁶ A是mRNAs中最丰富的内部修饰，由METTL3-METTL14甲基转移酶复合物催化通过m⁶ A-seq检测转录组范围内的m⁶ A，鉴定出超过7000种含有m⁶ A的哺乳动物mRNAs。最近，一系列研究集中在m⁶ A修饰的量化上，揭示了m⁶ A水平(修饰转录物的百分比)在单个基因之间的变化很大，从低于10%到超过90%。研究表明，m⁶ A在mRNA的衰变和翻译中起关键作用。虽然已知m⁶ A通过YTHDF蛋白家族促进mRNA衰变，但m⁶ A对翻译的影响似乎是多方面的和复杂的，可能是通过使用不同的m⁶ A读本来积极或消极地调节翻译YTHDF1或YTHDF3与m⁶ A结合可促进靶mRNA的翻译。 

　　YTHDC2通过解析mRNA编码区的二级结构提高翻译效率。有趣的是，细胞质METTL3能够通过与eIF3H相互作用而独立于其催化功能促进翻译，并优先增强非m⁶ A修饰的表观遗传因子mRNAs的翻译mRNA甲基化的增加也会破坏tRNA调节并减少蛋白质输出。最近的一项研究表明，所有三种YTHDF旁系不调节翻译，而是与m⁶A位点的数量成比例地介导mRNA降解。这些研究中缺失的一个关键信息是m⁶ A如何定量调节单个靶mRNAs的翻译。 

　　机理模式图（图源自Molecular Cell ） 

　　Processing body(P body)是由核糖核蛋白(RNP)颗粒组成并动态组装的细胞质无膜RNA颗粒早期的研究表明，P-body促进mRNA的衰变，而最近的研究表明，P body主要参与mRNA的储存和翻译抑制。高达三分之一的蛋白质编码转录本在P-body中被检测到，有趣的是，富含P-body的mRNAs主要编码调节因子，而缺乏P-body的mRNAs主要来自“管家”基因。研究发现，mRNA长度、GC含量、邮政编码和microRNAs与P-body中mRNA的富集程度相关；然而，RNA修饰是否以及如何参与选择性地将mRNAs转换为P body仍然是难以捉摸的。 

　　该研究通过揭示m⁶ A是在多体和P body之间分配mRNAs的重要元素来解决这些基本问题。通过对细胞质中不同mRNA群体中m⁶ A水平的定量分析，作者发现m⁶ A水平与mRNA与多体的关联呈负相关，与P body中mRNA的富集呈正相关。通过敲低m⁶ A甲基转移酶降低整体m⁶ A水平导致翻译率(TR)增加和P body富集(PE)降低，这与m⁶ A修饰的原始水平相关。此外，IGF2BP3直接参与了m⁶ A修饰mRNAs在多核糖体和P body之间的动态分配。这些发现强调了HeLa细胞胞质中mRNAs在翻译池和非翻译池之间的重组，从而在全局翻译控制中发挥了m⁶ A-IGF2BP3轴的作用。 

 

　　（来源：iNature） 

　　原文出处：Shan T, Liu F, Wen M, Chen Z, Li S, Wang Y, Cheng H, Zhou Y. m6A modification negatively regulates translation by switching mRNA from polysome to P-body via IGF2BP3. Mol Cell. 2023 Nov 24:S1097-2765(23)00911-5. doi: 10.1016/j.molcel.2023.10.040. Epub ahead of print. PMID: 38016476. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38016476/