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Nature | 宋尔卫团队揭示肿瘤环状RNA通过编码隐性抗原肽诱导抗肿瘤免疫反应
肿瘤细胞特异性表达的抗原是肿瘤特异性抗原 (tumour-specific antigens TSA) 的主要来源，它通过细胞毒性 T 淋巴细胞诱导适应性抗肿瘤免疫。筛选和识别抗原肽是开发抗肿瘤免疫疗法的关键一步，包括肿瘤疫苗和工程化 T 细胞疗法等。之前的筛选方法主要集中在蛋白质编码基因组中的非同义突变来识别 TSA。然而，很大一部分人类肿瘤在蛋白质编码基因组中表现出较低的肿瘤突变负荷，并且只有一小部分突变的蛋白质编码基因具有足够的抗原性以诱导抗肿瘤免疫反应。因此，探索替代方法来识别触发 T 细胞反应的肿瘤特异性抗原肽对于有效的抗肿瘤免疫治疗至关重要。有报道发现非编码基因组可编码结合人类白细胞抗原的肽作为隐性抗原（cryptic antigens）来刺激适应性免疫。但是隐性抗原在抗肿瘤免疫中的意义和作用机制仍不清楚。
2023年12月13日，中山大学的宋尔卫院士和苏士成教授团队在Nature上发表题为Tumour circular RNAs elicit anti-tumour immunity by encoding cryptic peptides 的文章。该文章发现肿瘤特异性环状 RNA (circRNA) circFAM53B 非经典途径翻译而来的抗原肽可以有效诱导特异性抗肿瘤免疫反应。
为了发现乳腺癌中潜在的TSA，作者首先用来自6名乳腺癌患者肿瘤样本进行HLA-I免疫沉淀，并进行质谱分析。将质谱结果与UniProt数据库进行匹配，包括乳腺癌样本及其邻近正常组织的全外显子测序和转录组数据，作者没有在蛋白质编码基因组中发现肿瘤特异性突变肽。接着作者又将质谱数据与Ribo-seq构建的非经典开放阅读框的数据库进行匹配。作者用免疫表位数据库进行筛选，也未发现具有高免疫原性的肿瘤特异性隐形抗原，其中筛选的范围包括lncRNA、UTR和假基因。最终作者在6个患者样本中成功鉴定出了4个具有高免疫原性的HLA-I结合肽，与核糖体回收的circRNA的开放阅读区匹配。作者又用核糖体RNA耗尽的RNA-seq对筛选到的circRNA进行鉴定，并用RT-qPCR进行了确认。在候选肽中，一半的乳腺癌患者中存在circFAM53B(192–200) (ALFRLT-NRA) 或 circFAM53B(210–218) (RTAHYGTGR)，并且这两个肽与HLA-I结合亲和力明显强于其他肽。作者分析了不同组织和不同肿瘤类型中circFAM53B的表达，发现在正常乳腺组织中检测不到表达，在不同类型肿瘤中表达变化情况不同，因此靶向circRNA对肿瘤细胞会产生不同的影响。在乳腺癌细胞系中沉默或过表达circFAM53B不会影响细胞增殖，凋亡，迁移等特性。
接下来作者分析了树突状细胞转染 circFAM53B 后启动初始 T 细胞的能力，来探究其是否能够诱导免疫反应。结果显示转染circFAM53B可有效激活树突状细胞，促进T细胞分化。作者用PDX模型在体内证实circFAM53B电转的树突状细胞可以促进细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤浸润，肿瘤细胞凋亡明显增加。接下来作者又证实了circFAM53B 可以在体内编码抗原肽进而驱动肿瘤抗原特异性适应性抗肿瘤免疫反应。作者又分析了circFAM53B与临床的相关性，发现circFAM53B在临床上与患者更好的预后相关。
作者用黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型探究了在小鼠中是否也有此现象。利用具有不同MHC 背景的两个独立小鼠模型的数据表明，小鼠中的非经典circRNA可以翻译产生隐性抗原肽，在小鼠体内诱导强烈的抗肿瘤免疫反应。最后为了评估circRNA编码肽的治疗潜力，作者用circRNA编码的抗原肽对肿瘤模型小鼠进行免疫发现，该抗原肽可以作为肿瘤疫苗接种，是肿瘤免疫治疗的潜在治疗策略。作者又试图研究circRNA可否作为RNA疫苗来诱导抗肿瘤免疫反应。作者给小鼠注射了脂质体包裹的circFam53b RNA，发现可以诱导产生肿瘤特异性T细胞，有效控制肿瘤生长与转移，是开发抗肿瘤治疗性RNA疫苗的可行策略。
该研究结果表明，circRNA 编码的隐性抗原肽可以驱动有效的抗肿瘤免疫反应，表明利用肿瘤特异性 circRNA 进行疫苗接种可以作为针对恶性肿瘤的潜在免疫治疗策略。
（来源：BioArt）
原文出处：Huang D, Zhu X, Ye S, Zhang J, Liao J, Zhang N, Zeng X, Wang J, Yang B, Zhang Y, Lao L, Chen J, Xin M, Nie Y, Saw PE, Su S, Song E. Tumour circular RNAs elicit anti-tumour immunity by encoding cryptic peptides. Nature. 2023 Dec 13. doi: 10.1038/s41586-023-06834-7. Epub ahead of print. PMID: 38093017.