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Nature丨孙欣团队完整剖析肺部对过敏原反应的神经环路
当我们通过典型的五种感官生动地感知外部世界时，我们的神经系统也在不断监控我们身体的内部状态。这种神经系统感知，整合并响应身体内部状态的生物学过程称为内感受 (Interoception)。内感受是由支配内脏器官的外周神经系统和中枢神经系统相互作用完成的。然而，关于内感受的神经环路, 即感知, 整合并调节身体内部状态的神经环路的研究仍然十分有限。
肺从我们第一次呼吸就开始扮演重要作用。我们通过每一次吸气和呼气来感知多样的外界环境。肺是研究内感受的理想器官，因为它具有广阔的气体交换表面积 (约 1000 英尺)，丰富的神经支配[1]并且能够直接感知外界环境。在肺部，由于接触刺激物 (包括过敏原) 而引发气道收缩是一种生理反应。气道收缩由包裹气道的平滑肌收缩驱动，而平滑肌富含丰富的神经支配。在哮喘患者中，接触过敏原会导致气道收缩加剧，也称为过度反应 (airway hyperereactivity) 或哮喘发作，阻碍呼吸并可能危及生命。虽然之前的研究表明外周迷走神经感觉神经元 (vagal sensory neurons) 和传出神经在气道张力的控制中发挥作用，但哮喘相关神经环路的中枢神经核团的身份仍然不明确。
2024年7月10日，加州大学圣地亚哥分校孙欣团队在Nature杂志上发表了题为Brainstem Dbh+ neurons control allergen-induced airway hyperreactivity 的文章，首次完整描述了大脑如何响应肺部过敏原刺激，并控制气道过度收缩。
插图由DrawImpacts公司绘制https://www.drawimpacts.com/
基于团队前期对肺内部神经元投射多样性的研究[1]， 研究人员借助病毒追踪、全组织透明化、光学成像、化学遗传学和单细胞转录组学等前沿技术，在脑干中发现了一组特定的神经元，在过敏原引起的气道收缩反应中至关重要。抑制这些神经元可以显著阻断肺部对过敏原的反应，防止哮喘发作[2]。这些发现开启了将靶向神经调节应用于特异性控制哮喘症状的新时代。
研究人员让小鼠反复吸入过敏原，发现位于脑干孤束核 (the nuclei of solitary tract, nTS) 中的神经元被特异性的激活。进一步研究发现，nTS神经元的激活依赖于肥大细胞 (mast cell)， 白细胞介素4 (interlekin-4) 和迷走神经。结合单核RNA测序 (single-nucleus RNA sequencing) 分析和RNAscope的实验，研究人员证明位于nTS的Dbh神经元被选择性激活。当抑制这些神经元的活性可以显著阻断肺部过敏原诱发的气道过度收缩，防止哮喘发作。反之，激活这类神经元的活性则会诱发气道过度收缩。借助病毒追踪的方法，研究人员发现位于nTS的Dbh 神经元直接投射到疑核 (the nucleus ambiguus, NA)。NA神经元的活性对肺部过敏原引起的气道过度收缩同样至关重要。Dbh基因转录翻译为多巴胺β-羟化酶，将多巴胺转化为去甲肾上腺素。在小鼠脑干NA核团定点注射去甲肾上腺素受体的特异性拮抗剂可显著阻断肺部过敏原诱发的气道过度收缩，证实了去甲肾上腺素是连接位于脑干nTS的Dbh神经元和 NA 神经元的重要神经递质。基于这些发现，研究人员首次在解剖、分子和功能水平绘制了一幅完整的肺脑相互作用的神经图谱[2]。
肺脑相互作用参与调控肺部过敏原引起气道过度收缩的完整神经环路[2]
根据最新数据，全球约有2.62亿人患有哮喘。目前，哮喘主要通过吸入类固醇来治疗，不仅不特异，而且伴有很多副作用。这项研究揭示了调节气道过度收缩的神经环路的功能节点，结合非侵入性神经调节方法，为将靶向神经调节作为特异性控制哮喘症状的方法提供了可能性。
孙欣实验室的博士后研究员苏玉娟为本文第一作者，实验室成员徐晋暤，朱姊艾和徐乐也对这项工作做出了重要贡献。
（来源：BioArt）
参考文献：
1. Su Y, Barr J, Jaquish A, Xu J, Verheyden JM, Sun X. Identification of lung innervating sensory neurons and their target specificity. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Jan 01 2022;322(1):L50-L63. doi:10.1152/ajplung.00376.2021
2. Su Y, Xu J, Zhu Z, et al. Brainstem Dbh+ neurons control allergen-induced airway hyperreactivity. Nature. Jul 10 2024;doi:10.1038/s41586-024-07608-5