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Adv Sci丨惨！武汉大学汪晖团队发现父亲孕前摄入过量咖啡因诱发后代非酒精性脂肪性肝炎的潜在机理
大量研究表明，父亲的不良环境暴露与后代疾病易感性增加之间存在密切关联。然而，父亲孕前咖啡因暴露(PPCE)对后代健康的影响仍未得到探索。
2024年9月18日，武汉大学汪晖通讯在Advanced Science 在线发表题为“Sperm miR-142-3p Reprogramming Mediates Paternal Pre-Pregnancy Caffeine Exposure-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis in Male Offspring Rats”的研究论文，该研究阐明了PPCE诱发的后代非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的精子重编程机制和潜在的干预目标。
在这里，雄性大鼠通过管饲法给予咖啡因(15-60mg kg-1/d)8周，然后与雌性交配产生后代。这项研究发现PPCE成年后代发生了具有跨代遗传的NASH。从机制上讲，miR-142-3p的减少与NASH的发生有关，其特征是通过增加ACSL4导致肝脏脂质代谢功能障碍和慢性炎症。相反，过表达miR-142-3p会减轻这些表现。miR-142-3p水平降低的根源可追溯到父母精子miR-142-3p启动子区域的高甲基化，这种高甲基化是由皮质酮水平升高引起的，而不是咖啡因本身引起的。使用miR-142-3pKO精子通过体外受精受孕的后代也证实了类似的结果。总体而言，这项研究首次提供了PPCE后代中NASH跨代遗传的证据，并确定了miR-142-3p是父系环境逆境引起的NASH的潜在治疗靶点。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝脏代谢疾病，影响全球约30％的人口。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的一种严重进展形式。据了解，NAFLD的发病机制涉及遗传易感性、环境因素和代谢应激之间的复杂相互作用。根据“健康与疾病的发育起源（DOHaD）”理论，NAFLD等成人代谢疾病可能起源于胎儿时期，胚胎发育过程中的不良环境因素可导致后代的代谢适应和程序性持久变化，增加其出生后对各种代谢疾病的易感性。与胚胎相比，配子（精子和卵母细胞）在长期发育和成熟过程中更容易受到不利环境的影响。
父系健康与疾病起源(POHaD)理论源自广泛的研究，强调父系因素（例如不良的生活方式和环境暴露）是后代发育异常和疾病的重要独立风险因素。流行病学数据表明，父亲经历过饥荒的个体患肥胖症和糖尿病的风险显著增加。此外，临床和实验室研究发现，父亲怀孕前的不良环境暴露，如吸烟、高脂饮食和慢性压力，可导致胎儿宫内生长迟缓(IUGR)和后代出生后的脂质代谢功能障碍。这一证据强调了父亲怀孕前环境在使后代易患多种疾病（包括NAFLD）方面发挥的重要作用。
长期接触外来生物和心理压力等不良事件会诱发慢性压力并可能导致各种疾病。咖啡因是一种中枢兴奋剂，存在于咖啡、茶、巧克力和软饮料等多种饮料中，是一种具有生殖和发育毒性的慢性应激源。母亲在怀孕期间摄入咖啡因对后代健康有长期的不利影响。然而，男性在育龄期摄入的咖啡因通常超过女性，这凸显了需要更多地关注父亲摄入咖啡因对后代健康的潜在风险。研究表明，父亲在怀孕前摄入咖啡因会损害后代的早期大脑发育，并导致父亲糖皮质激素水平升高。糖皮质激素对生殖细胞形成、胚胎发育和产后健康至关重要。这些发现促使我们进一步研究父亲接触咖啡因以及由此产生的高糖皮质激素水平对其后代代谢健康的影响。
PPCE导致雄性后代的成年NASH（图源自Advanced Science ）
交配前环境暴露会改变精子的表观遗传修饰，如DNA甲基化和非编码RNA。这些“标记”通过精子传递给后代，影响多代人的发育编程和子代表型。微小RNA（miRNA）作为重要的非编码RNA，参与配子发生和胚胎发育相关的多种细胞过程。临床和实验研究表明，精子miRNA作为关键基因表观遗传修饰的标记和调控因子，携带父系表观遗传信息并传递给后代，影响其长期健康。父亲孕前不良的生活方式和慢性压力会影响多种精子miRNA的表达及其下游靶基因的转录后水平，从而介导后代肝脏脂质代谢功能障碍。此外，精子miRNA表达的变化与父亲慢性压力下糖皮质激素增多有关。鉴于这些发现，有必要彻底研究父亲糖皮质激素水平升高对精子miRNA表达和后代长期健康的影响。
在本研究中，建立了父亲孕前咖啡因暴露(PPCE)大鼠模型，以模拟咖啡因诱导的人类慢性压力，并探索父亲压力驱动的后代NASH的发育起源。
（来源：iNature）
原文出处：Zhang C, Guo Y, Liu Y, Liu K, Hu W, Wang H. Sperm miR-142-3p Reprogramming Mediates Paternal Pre-Pregnancy Caffeine Exposure-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis in Male Offspring Rats. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep 18:e2405592. doi: 10.1002/advs.202405592. Epub ahead of print. PMID: 39291441.