轴抑制蛋白1 (AXIN1)是一种与多种关键分子相互作用的支架蛋白，在决定细胞命运中起着至关重要的作用。然而，其对抗病毒先天免疫反应的影响在很大程度上仍然未知。 

　　2024年10月9日，中山大学曾木圣、钟茜、李斌奎共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“AXIN1 boosts antiviral response through IRF3 stabilization and induced phase separation”的研究论文，该研究结果揭示了AXIN1如何调节IRF3信号和相分离介导的抗病毒免疫反应，强调了AXIN1激动剂KYA1797K作为有效抗病毒药物的潜力。 

　　研究发现AXIN1作为抗病毒先天免疫对抗DNA和RNA病毒感染的有效调节剂。在静息状态下，AXIN1通过阻止p62介导的IRF3自噬降解来维持转录因子干扰素调节因子3 (IRF3)的稳定性。这是通过募集泛素特异性肽酶35 （USP35）来实现的，该酶可去除IRF3 K366上赖氨酸(K) 48连接的泛素化。在病毒感染后，AXIN1经历由磷酸化的TANK结合激酶1 (TBK1)触发的相分离。这导致IRF3磷酸化的增加和IFN-I产生的增加。此外，与AXIN1 RGS结构域结合的小分子KYA1797K增强了AXIN1-IRF3的相互作用，促进了多种高致病性病毒的清除。临床上，在癌周组织中AXIN1表达降低的HBV相关肝细胞癌(HCC)患者总体生存率和无病生存率较低，且其血液中HBV水平较高。 

　　乙型肝炎病毒（HBV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （SARS-CoV-2）等高致病性病毒对全球健康构成重大威胁。先天免疫系统，特别是I型干扰素(IFN-I)信号级联，是机体的主要防御机制。IFN-I信号对于抗病毒反应和先天免疫和适应性免疫的桥接至关重要。在病毒感染后，模式识别受体（PRRs）检测病原体相关分子模式（PAMPs），触发下游途径诱导IFN刺激基因（ISGs），抑制病毒复制，并激活适应性免疫反应。这一过程的关键参与者包括环GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)-干扰素调节因子3 （IRF3）和维甲酸诱导基因I (RIG-I)-线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)-IRF3。 

　　特别是，关键的转录因子IRF3作为DNA和RNA病毒诱导的抗病毒IFN-I信号传导的常见下游介质，其蛋白水平直接影响IFN-I应答水平和先天免疫稳态。以往的研究主要集中在感染后对IRF3稳定性的调节。然而，先天免疫信号中关键因子静息状态蛋白水平的调节也至关重要，这对于增强对任何可能的犯罪者的快速有效反应至关重要，但对于IRF3的情况了解较少。此外，调节先天免疫反应可以提供广谱抗病毒作用，并有可能克服病原体快速进化和耐药菌株出现带来的限制。因此，在这个级联中的新参与者的发现和功能阐明具有深远的意义，不仅对免疫反应的理解，而且对创新治疗策略的发展。 

　　IFN-I信号受AXIN1/IRF3轴调控的示意图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ） 

　　G蛋白信号（RGS）蛋白的调节因子，是一个具有共同RGS结构域的大家族蛋白，在先天免疫和适应性免疫中主要调节G蛋白信号传导和下游G蛋白偶联受体（GPCRs）趋化因子信号传导。异常的RGS蛋白表达可在自身免疫性疾病、淋巴细胞恶性肿瘤和过敏反应中破坏B淋巴细胞和T淋巴细胞的功能。轴抑制蛋白1（AXIN1）作为RGS蛋白的一员，介导Wnt/β-catenin、转化生长因子β (TGF-β)、c-Jun N-末端激酶(JNK)-丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAP3K）和肝激酶B1 (LKB1)-AMP活化蛋白激酶（AMPK）等多种信号通路，参与轴形成、神经发育、肿瘤抑制和代谢调节等多种发育过程。然而，它在免疫反应调节中的作用，特别是在先天免疫系统中，是一个相对较新的探索途径。最近对液-液相分离(LLPS)的研究表明，它在组织细胞生物化学(包括免疫反应)中起着重要作用。先前的报道显示，AXIN1在细胞中过表达或在体外添加PEG8000时发生LLPS，并与Wnt信号传导调节有关。然而，LLPS作为免疫信号的调节机制，是否在先天免疫中AXIN1的非规范作用中发挥作用尚不清楚。 

　　研究发现AXIN1稳定了IRF3的静息状态，并在病毒感染时进行相分离以促进IFN-I的产生。AXIN1激动剂KYA1797K进一步增强IFN-I的表达，并在体外和体内对各种病毒感染提供保护。研究结果强调了AXIN1-IRF3轴是先天免疫信号的关键调节因子，也是免疫治疗的一个有希望的靶点。 

 

　　（来源：iNature） 

　　原文出处：Dai DL, Xie C, Zhong LY, Liu SX, Zhang LL, Zhang H, Wu XP, Wu ZM, Kang K, Li Y, Sun YM, Xia TL, Zhang CS, Zhang A, Shi M, Sun C, Chen ML, Zhao GX, Bu GL, Liu YT, Huang KY, Zhao Z, Li SX, Zhang XY, Yuan YF, Wen SJ, Zhang L, Li BK, Zhong Q, Zeng MS. AXIN1 boosts antiviral response through IRF3 stabilization and induced phase separation. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 9;9(1):281. doi: 10.1038/s41392-024-01978-y. PMID: 39384753; PMCID: PMC11464762. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39384753/