蛋白质直接反映出人体的生理过程和病理变化，因此理解蛋白质与疾病的关联对于精准医学有着重要意义。近年来，大规模蛋白质组学研究能够深化对健康和疾病的认识，为理解疾病机制、识别生物标志物、预测疾病风险、早期发现药物不良反应等一系列研究领域提供助力。 

　　不过，目前的研究仍然集中在有限的疾病结局中，许多疾病仍未被充分探索，缺乏全面的人类蛋白质组-表型组图谱。相关蛋白质究竟是某些疾病的特异性标志，还是多种疾病之间的共有特征仍不清楚。此外，血浆蛋白质在疾病预测、诊断和治疗中的独特价值也有待进一步揭示。 

　　最近，复旦大学团队全面绘制了人类健康与疾病蛋白质组图谱，为理解健康与疾病提供了新思路。他们发表在《细胞》（Cell）杂志上的论文发现，借助血浆蛋白质能够有效预测100余种疾病的发病风险，有些蛋白质还可能成为某些疾病的潜在治疗靶点。 

 

　　研究深入分析了来自英国生物银行制药蛋白质组学项目（UK Biobank Pharma Proteomics Project）的53026名个体的血浆蛋白质组数据，纳入了2920种血浆蛋白质与406种既往患病、660种随访新发疾病以及986种健康相关特征，跨越了14.8年的中位随访期，揭示了168100个蛋白质-疾病关联和554488个蛋白质-表型关联。 

　　研究中发现超过650种蛋白质与至少50种疾病存在联系，而超过1000种蛋白质表现出性别和年龄的异质性，这些发现深化了对疾病间共享和特异分子机制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差异。 

　　▲研究示意图（图片来源：参考资料） 

　　随后，研究人员利用机器学习等人工智能大数据分析技术，识别出了具有潜在诊断和预测价值的生物标志物。研究发现，基于蛋白质的模型在183种疾病中的AUC值超过0.8（AUC表示曲线下面积，AUC越接近1，检测真实性越高），表明在诊断或预测疾病时有不错的表现。其中，模型在预测或诊断循环系统疾病、内分泌和代谢疾病时的表现尤为突出。这一结果明显优于基于人口统计学的模型，将有助于提高疾病的早期诊断率。 

　　值得注意的是，在疾病预测方面，模型在9种疾病中的AUC值超过0.9，表明预测结果非常出色。这些疾病包括伴有外周循环并发症的2型糖尿病、高血压肾病、慢性肾病综合征透析、背景期糖尿病性视网膜病变等。 

　　同时，模型对36种疾病的诊断取得了超过0.9的AUC值，尤其是对于1型糖尿病、糖尿病性黄斑病变、慢性肾病、2型糖尿病、高血压肾病、心肌梗死和背景期糖尿病性视网膜病变，诊断的AUC更是超过0.95。 

　　接下来，为了识别与每种疾病相关的关键鉴别因素，研究团队计算了不同血浆蛋白在预测和诊断疾病中的重要性，并且筛选出重要程度名列前茅的蛋白。 

　　其中，GDF15在预测和诊断疾病时，都是在最多疾病中排名第一的蛋白，因此自然引起研究团队的关注。另一个在疾病预测和诊断方面都表现出良好性能的蛋白是EDA2R。具有广泛的临床应用潜力。 

　　进一步的研究揭示了GDF15和EDA2R的广泛临床应用潜力。GDF15与溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有因果关系，支持了该蛋白可能参与自身免疫性疾病发病机制的假说。此外，肝硬化、慢性阻塞性肺病和慢性肾病等疾病可能导致EDA2R和GDF15的变化，因此这些蛋白反映出相关器官的病理。 

　　最后，由于血浆蛋白是药物靶点的主要来源，研究团队试图挖掘已识别的疾病相关蛋白，以寻找有望用于药物开发的靶点。通过对具有潜在因果关联的蛋白质-疾病进行药物靶点分析，研究人员提供了对25个已知靶点的37种潜在药物重新利用机会，例如目前在癌症、感染性疾病、心血管疾病、眼科疾病等广泛疾病类型中有治疗潜力的BSG靶点，还可能用于抑郁症疗法的开发。 

　　基于进一步的安全性评估，研究确立了26个具有治疗潜力且安全性良好的新靶点，为新药开发提供了重要线索。 

　　研究团队表示：“这项研究绘制的人类健康与疾病蛋白质组图谱揭示了血浆蛋白在疾病诊断、预测和治疗中的潜在应用价值。研究为临床实践提供了科学依据，有助于疾病的早期检测、精准分层和个性化治疗。未来，基于这一开放获取的蛋白质组学图谱，研究人员将能够更深入地探索疾病发病机制，推动生物标志物和预测/诊断模型开发，并探寻全新治疗靶点，为精准医学发展奠定了基础。” 

　　▲Proteome-Phenome Atlas数据库首页（图片来源：研究团队提供） 

　　为了进一步推动科学研究和精准医疗的发展，研究人员建立了一个可开放访问的蛋白质组-表型组资源数据库Proteome-Phenome Atlas（https://proteome-phenome-atlas.com/），涵盖了血浆蛋白与疾病的流行病学关联以及疾病相关蛋白的功能富集通路、预测诊断等丰富信息。 

 

　　（来源：学术经纬） 

　　原文出处：Deng YT, You J, He Y, Zhang Y, Li HY, Wu XR, Cheng JY, Guo Y, Long ZW, Chen YL, Li ZY, Yang L, Zhang YR, Chen SD, Ge YJ, Huang YY, Shi LM, Dong Q, Mao Y, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults. Cell. 2024 Nov 15:S0092-8674(24)01268-6. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.045. Epub ahead of print. PMID: 39579765. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579765/