细胞衰老在癌症发生发展中具有双重作用：既可作为抑制细胞自主增殖的屏障机制，又可能通过分泌促炎症因子形成促肿瘤微环境。鉴于目前研究主要局限于非人类模型，且细胞衰老表型具有高度异质性，人体衰老细胞在癌症进展中的确切机制尚未阐明。每年约有超过100万例良性乳腺活检标本，这些组织样本可能为乳腺癌风险分层提供重要依据。2024年10月的《The Lancet. Digital health.》刊载了一项研究，旨在探究健康女性乳腺组织中衰老标志物与乳腺癌发生风险的相关性。 

　　该回顾性队列研究采用基于核形态的单细胞深度学习衰老预测模型，分析了来自印第安纳大学西蒙癌症中心Komen组织库（KTB）的健康女性捐献者苏木精-伊红染色乳腺活检切片。研究纳入2009年至2019年间接受科研目的活检的所有KTB参与者（年龄≥18岁）。采用经验证的深度学习模型分别评估上皮组织（包括终末导管小叶单位[TDLU]和非TDLU上皮）、间质组织及脂肪组织中的衰老细胞。该模型此前经过电离辐射（IR）诱导衰老、复制性衰老（RS）以及经抗霉素A、阿扎那韦/利托那韦、阿霉素（AAD）暴露诱导衰老的细胞训练验证。为评估模型的预测效能，我们计算了35岁及以上参与者的5年盖尔评分（目前临床公认的乳腺癌风险评估标准）。主要研究终点为通过logistic回归模型，基于预测的衰老评分，估算病例组（截至2022年7月31日确诊乳腺癌者）与对照组（未确诊乳腺癌者）的乳腺癌发生概率。 

　　该研究共纳入4382名女性捐献者（中位年龄45岁，四分位区间34-57岁）。截至数据截止日期（中位随访时间10年，四分位区间7-11年），86例（2.0%）在组织捐献后平均4.8±2.84年确诊乳腺癌，4296例（98.0%）未被诊断出患有乳腺癌。病例组中，脂肪组织特异性IR和AAD衰老预测评分与对照组相比存在显著差异。风险分析显示，脂肪组织IR模型评分高于中位数者乳腺癌发生风险升高（比值比[OR]=1.71，95%置信区间[CI]：1.10-2.68，P=0.019），而脂肪组织AAD模型评分较高者乳腺癌发生风险降低（OR=0.57，95% CI：0.36-0.88，P=0.013）。其他组织区域及RS模型未见显著相关性（除IR模型预测的间质组织衰老评分与乳腺癌发生风险呈正相关，OR=1.59，95% CI：1.03-2.49）。同时具备上述两个脂肪组织风险因素者的OR值达3.32（95% CI：1.68-7.03，P=0.0009）。5年盖尔评分高于中位数者较评分低于中位数者乳腺癌发生风险增加（OR=2.33，95% CI：1.46-3.82，P=0.0012）。将盖尔评分与脂肪组织AAD风险模型联合应用时，同时具备这两项预测指标的个体患癌的OR值为4.70（95% CI：2.29-10.90，P<0.0001）；与脂肪组织IR模型联合应用时，同时具备这两项预测指标的个体罹患癌症的OR值为3.45（95% CI：1.77-7.24，P=0.0002）。 

　　该研究认为，基于深度学习的衰老相关核形态学分析可有效预测良性乳腺活检标本未来发生乳腺癌的风险。多模型联合应用较现有临床标准（盖尔模型）具有更优的预测效能。研究结果表明，基于显微镜图像的深度学习模型在癌症风险预测中具有重要应用价值，可整合至现有乳腺癌风险评估和筛查体系中。 

　　原文出处：Heckenbach I, Powell M, Fuller S, Henry J, Rysdyk S, Cui J, Teklu AA, Verdin E, Benz C, Scheibye-Knudsen M. Deep learning assessment of senescence-associated nuclear morphologies in mammary tissue from healthy female donors to predict future risk of breast cancer: a retrospective cohort study. Lancet Digit Health. 2024 Oct;6(10):e681-e690. doi: 10.1016/S2589-7500(24)00150-X. PMID: 39332852.