破译神经元活动和线粒体功能之间复杂的相互作用对于理解大脑衰老至关重要，这是一个以突触功能和线粒体功能下降为标志的多方面过程。 

　　2024年12月20日，浙江大学马欢团队在Science 在线发表题为“Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice”的研究论文，该研究确定了神经元和突触兴奋与线粒体DNA转录（E-TC_mito）之间的年龄依赖性耦合，其不同于经典的细胞核兴奋-转录耦合（E-TC_nuc）。 

　　该研究证明了E-TC_mito重新利用传统上与E-TC_nuc相关的分子来调节与突触激活密切相关的区域的线粒体DNA表达。E-TC_mito的有效性随着年龄的增长而减弱，导致小鼠出现与年龄相关的神经功能缺陷。在老年动物中增加脑E-TC_mito可以改善这些损伤，为对抗与年龄相关的认知衰退提供了一个潜在的靶标。 

　　  

　　线粒体如何调整其DNA表达以满足神经元活动的动态能量需求，特别是当老化神经元中线粒体DNA （mtDNA）的显著下降，标志着大脑中即将发生的能量危机时，仍有待充分阐明。兴奋转录耦合（E-TC）是神经元响应外部刺激，通过转录因子的作用改变其转录程序的过程。这种使用依赖的可塑性将神经元兴奋与细胞核中的新生基因转录（E-TC_nuc）联系起来，因此在支持持久的突触可塑性和记忆中起着基本的心理作用。然而，线粒体在核外或细胞器中是不同的，因为它们包含自己的遗传系统。 

　　在脊椎动物中，线粒体基因组由环状双链mtDNA组成，其编码氧化磷酸化（OXPHOS）的基本亚基，氧化磷酸化（OXPHOS）产生细胞能量载体三磷酸腺苷（ATP），以增强神经元和突触功能。mtDNA在神经系统中的重要作用提出了一个关键问题，即突触和神经元兴奋是否以及如何调节其表达（E-TC_mito），这可能为神经元中使用依赖的线粒体控制提供了一个关键机制。 

　　对活性依赖性线粒体基因调控的大部分理解源于对非神经元可兴奋细胞（如肌肉）的广泛研究，研究表明核过氧化物酶体增殖激活受体-g （PPARg）辅激活因子-1a （PGC-1a）是线粒体的主要转录调控因子。然而，尽管PGC-1a在发育中的大脑中表达，但成熟后其在兴奋性神经元中的表达强烈减少。此外，与肌肉细胞相比，兴奋性神经元表现出复杂的形态，其特征是高度极化的轴突和树突结构，能够延伸相当远的距离。这种复杂的结构，加上线粒体mRNA的半衰期短，表明神经元内线粒体编码基因的活性依赖、局部表达具有实质性优势。 

　　  

　　文章模式图（图源自Science） 

　　这一过程的潜在重要性在树突中尤为明显，在树突中，依赖OXPHOS的生物能量资源的增加对于支持局部突触后传递至关重要，并且与轴突相比，线粒体的流动性降低。在此背景下，研究人员证明了E-TC_mito在大脑中积极运作，直接将神经元活动与mtDNA转录联系起来。通过阐明E-TC_mito通路中的关键分子成分，研究人员确定了一种潜在的机制，可以通过经验和活动诱导的mtDNA表达的转录调控来改善线粒体性能，特别是在衰老的大脑中。 

　　浙江大学医学院附属精神卫生中心副研究员李雯雯和浙江大学医学院博士研究生李加瑞是论文共同第一作者，马欢是唯一通讯作者。除了胡海岚教授和李涛教授等论文共同作者，该研究还得到了段树民院士和陈诠教授等科学家的支持和帮助，工作主要由国家自然科学基金重点项目和科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目等资助完成。 

 

　　（来源：iNature） 

　　原文出处：Li W, Li J, Li J, Wei C, Laviv T, Dong M, Lin J, Calubag M, Colgan LA, Jin K, Zhou B, Shen Y, Li H, Cui Y, Gao Z, Li T, Hu H, Yasuda R, Ma H. Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice. Science. 2024 Dec 20;386(6728):eadp6547. doi: 10.1126/science.adp6547. Epub 2024 Dec 20. PMID: 39700269. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39700269/