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Science子刊 | 从死亡5000万的西班牙流感到季节性流行：免疫细胞竟发生了如此大进化
在流感的一项突破性研究中，科学家们发现了免疫细胞，即使流感病毒发生突变，也能识别它们，这为更持久的疫苗和针对未来流感大流行的普遍保护带来了希望。
CD8+T细胞在针对流感病毒感染的免疫反应中发挥着关键作用，有助于控制呼吸道病毒感染、缩短疾病持续时间并预防严重疾病。能够识别多种肽变体的交叉反应性αβT细胞受体（TCR）有潜力有效控制快速进化的病毒。然而，这些TCR识别不同流感病毒变体的分子决定因素仍知之甚少。
近日，墨尔本大学Katherine Kedzierska、蒙纳士大学Jamie Rossjohn共同通讯在《Science immunology》发表论文“Molecular determinants of cross-strain influenza A virus recognition by αβ T cell receptors”，聚焦于甲型流感病毒中HLA-B*35:01限制性核蛋白（NP）418-426表位（B*35:01-NP418），旨在解析TCR交叉反应的机制。
作者筛选了1918年至2024年间在甲型流感病毒中出现的12种天然存在的B*35:01-NP418表位，包括2024年的A/H5N1病毒。他们鉴定出了具有广泛功能的交叉反应性T细胞，这些T细胞能够识别NP418变体。这一发现意义重大，因为它揭示了存在一群能够对多种流感病毒毒株作出反应的T细胞，这对于开发通用流感疫苗具有重要意义。
在TCR交叉反应性与抗原敏感性的关系方面，结合研究展现出一种权衡关系。TCR交叉反应性伴随着抗原敏感性的降低。这意味着虽然交叉反应性TCR能够识别多种肽变体，但可能是以对单个抗原的亲和力降低为代价的。
为了进一步验证交叉反应性B*35:01-NP418+CD8+T细胞反应的低亲和力，作者在原代人B*35:01/NP418+CD8+T细胞系上进行了实验。在缺乏CD8共受体结合的情况下，这些细胞系的交叉反应性降低。这一发现支持了交叉反应性T细胞反应亲和力相对较低的观点，这是理解相关免疫机制时需要考虑的重要方面。
该研究还通过测定6种TCR-HLA-B*35:01/NP418晶体结构，深入探究了TCR识别B*35:01/NP418表位变体的分子机制。这些结构揭示了交叉反应性TCR与其靶标的相互作用方式。交叉反应性TCR与肽-HLA复合物的恒定和保守特征形成特异性相互作用。
值得注意的是，它们与NP418表位的高度可变位置保持一定距离。这种识别模式使TCR能够在保持一定特异性的同时识别多种表位变体。
例如，本研究中分析的两种交叉反应性TCR，即3180 TCR和D1 TCR，以不同但互补的方式与NP418表位相互作用。3180 TCR具有聚焦的表位-CDR3ββ折叠样排列，这有助于在带电荷但可变的p4和p5位置附近形成允许的静电相互作用。相比之下，D1 TCR形成了不同的一组接触，其相互作用源自多个CDR环和两条TCR链。
在多克隆水平上，大多数HLA-B*35:01+个体中都存在交叉反应性记忆HLA-B*35:01/NP418特异性CD8+T细胞。这些多克隆群体表现出异质性的交叉反应性，更多的交叉反应性细胞聚类在某些NP418变体周围，如NP4、NP5和NP6。
在单TCR水平上，不同的TCR克隆，如TCR.D1、TCR.2384、TCR.C4和TCR.3180，对12种NP418变体表现出不同程度的交叉反应性。例如，TCR.3180识别12种变体中的9种，而TCR.C4识别7种。
交叉识别的广度与TCRαβ的特征相关，并且作者还研究了TCR-HLA-B*35:01-NP418相互作用的功能亲和力和亲和性。较高的TCRαβ交叉反应性与较低的HLA-B*35:01/NP418亲和力相关，这进一步强调了免疫反应中的权衡关系。
总之，研究全面阐述了TCR对流感病毒变体交叉反应的分子机制。它明确了交叉反应性TCR如何识别多种病毒表位，这对于开发针对流感的通用保护性免疫至关重要。这些发现对于理解其他病毒感染中的T细胞介导的免疫也具有重要意义，有可能为更有效的疫苗策略和免疫疗法开辟道路。
（来源：生命科学前沿）
原文出处：Quiñones-Parra SM, Gras S, Nguyen THO, Farenc C, Szeto C, Rowntree LC, Chaurasia P, Sant S, Boon ACM, Jayasinghe D, Rimmelzwaan GF, Petersen J, Doherty PC, Uldrich AP, Littler DR, Rossjohn J, Kedzierska K. Molecular determinants of cross-strain influenza A virus recognition by αβ T cell receptors. Sci Immunol. 2025 Feb 7;10(104):eadn3805. doi: 10.1126/sciimmunol.adn3805. Epub 2025 Feb 7. PMID: 39919196.