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《自然》：吃饭的快乐随着肥胖而消失？科学家发现，长期高脂饮食会抑制享乐性进食的神经通路，进而削弱高热量食物的奖励价值
奇点糕目前有个困扰。
每天不知道吃啥，总想吃炸鸡烤串牛油火锅，但是真正吃的时候，又感觉没那么香——只是惦记着想吃，但吃起来莫得灵魂。
不该是这样啊！好像单纯解了个嘴瘾，并没有获得预期的快乐。
近期一篇发表在顶刊《自然》的论文，算是解答了本糕的困惑。
加利福尼亚大学伯克利分校的Stephan Lammel团队表示，这属于“享乐性贬值”（hedonic devaluation）。他们的这项最新研究阐明了肥胖中享乐性贬值的神经机制，发现长期高脂饮食会显著抑制伏隔核外侧区（NAcLat）到腹侧被盖区（VTA）的神经降压素（NTS）信号通路，进而削弱高热量食物的奖励价值，并促进肥胖的发展，恢复NTS信号可逆转肥胖引起的体重、行为、饮食偏好的改变。
这一发现为理解饮食诱导的神经适应提供了新视角，并为肥胖治疗提供了潜在靶点。
肥胖已成为全球性健康挑战，而高热量食物的过度摄入是其主要驱动因素之一。尽管高脂高糖食物通常能激发强烈的享乐反应，但长期暴露于此类饮食反而可能导致其奖励价值下降，从而减少对高热量食物的兴趣。这种现象被称为“享乐性贬值”，但其背后的神经机制尚不明确。
为此，研究团队展开了这项研究。
他们首先观察了长期高脂饮食对小鼠进食行为的影响。
小鼠实验结果显示，长期高脂饮食虽然维持了习惯性的食物选择行为，但实际降低了小鼠对食物奖赏价值的敏感性。
为了探究其神经机制，研究者聚焦于伏隔核外侧区（NAcLat）→腹侧被盖区（VTA）的神经回路。该神经回路此前已被证明可以通过抑制VTA的GABA能神经元间接激活多巴胺系统，与奖赏行为相关。
通过记录神经元活动，他们观察到正常饮食小鼠的NAcLat→VTA神经回路在高热量食物摄入时表现出强烈的激活，而高脂饮食小鼠的同一神经元群体却失去这种响应。当使用光遗传学特异性激活NAcLat→VTA神经回路时，能够引起正常饮食小鼠对高热量食物的强烈偏好，但不影响对普通饲料或水的摄入；相反，在高脂饮食小鼠中，同样的光刺激未能引发享乐性进食的增加。
这些结果表明，NAcLat→VTA神经回路确实调节着享乐性进食，而高脂饮食损坏了小鼠的这条脑回路，导致其进食奖赏系统失调。好在，从高脂饮食切换回正常饮食后，上述效应得以恢复，表明高脂饮食的影响是可逆的。
现在，我们知道高脂饮食小鼠是哪根“筋”坏掉了，才会失去了进食高热量食物的快乐。
闹麻了闹麻了，高脂饮食是怎样搞坏这条神经回路的呢？
研究者们采用单细胞RNA测序技术，比较了常规饮食和高脂饮食小鼠的NAcLat→VTA回路中的神经元基因表达谱。结果显示，高脂饮食显著降低了神经降压素（NTS）及其受体NTSR1的表达。
NTS是一种神经肽，此前已被发现能增强VTA多巴胺神经元的活性，但其在饮食诱导的神经适应中的作用还不知晓。于是，研究者们开发了一种新型基因编码荧光传感器（ntsLight），用于实时监测NTS释放动态。他们观察到，相比于常规饮食，高脂饮食小鼠的NAcLat→VTA神经回路的NTS释放水平确实显著下降。
更直接的证据来自NTS基因敲除实验。当研究者特异性敲除NAcLat神经元的NTS后，即使光遗传学激活该通路，也无法再诱导享乐性进食。相反，若在高脂饮食小鼠中过表达NTS，不仅能恢复激活NAcLat→VTA回路诱导的进食行为，还能部分逆转肥胖相关的体重增加、焦虑行为、运动量减少，恢复享乐性进食。
这些结果表明，NTS信号的减弱是高脂饮食导致享乐性进食贬值的关键因素。
进一步电生理实验结果显示，NAcLat→VTA神经回路的激活后，NTS通过作用于其受体NTSR1增强VTA多巴胺神经元的放电。在常规饮食小鼠的脑切片中，光刺激NAcLat→VTA神经回路能显著增加小鼠多巴胺神经元的兴奋性，这一效应在NTS受体拮抗剂处理后消失。
总之，这项研究不仅阐明了肥胖中享乐性贬值的神经机制，也为开发针对奖赏系统功能障碍的肥胖治疗方法奠定了基础。未来的研究可以探索如何特异性调控NAcLat→VTA通路的NTS信号，在改善进食行为的同时避免对其他生理功能的影响，为肥胖及其相关代谢疾病的治疗提供新思路。
（来源：奇点网）
原文出处：Gazit Shimoni N, Tose AJ, Seng C, Jin Y, Lukacsovich T, Yang H, Verharen JPH, Liu C, Tanios M, Hu E, Read J, Tang LW, Lim BK, Tian L, Földy C, Lammel S. Changes in neurotensin signalling drive hedonic devaluation in obesity. Nature. 2025 Mar 26. doi: 10.1038/s41586-025-08748-y. Epub ahead of print. PMID: 40140571.