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Immunity丨疫苗设计新手段：EVE-Vax可以模拟病毒进化所导致的免疫逃逸
病毒变异导致免疫逃逸，也就是先前感染、疫苗和治疗引起的保护性免疫失效，这是控制病毒传播的主要挑战。在新冠病毒和流感中观察到的复发性突破性感染就是例证。尽管新冠病毒疫苗和治疗方法可以有效缓解COVID-19病情，但其功效已逐渐被新变种削弱。例如，FDA对大多数单克隆抗体疗法的紧急使用批准已被撤销，原因是它们对新出现的关注变体（variants of concern，VOCs）失去功效[1]。同样，第一代疫苗和增强剂对较新变种的保护作用较弱[2,3]，因此需要每年更新疫苗配方。在接种疫苗时，所选择的免疫原株往往与流行毒株并不相同[4]，这也就导致了中和抗体滴度水平较低[5]。上述限制强调，对病毒进化采取主动而非被动反应的策略十分必要。
目前对疫苗和治疗效果的临床前评估主要集中在对先前流行病毒株或相关病毒的中和效力上[6]。沙贝病毒（sarbecoviruses）是一类属于冠状病毒科的病毒，主要属于β冠状病毒属，并且是严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARS-CoV）和II型严重急性呼吸综合征冠状病毒的天然宿主。然而，中和抗体对沙贝病毒或流行的新冠病毒毒株具有广泛的保护作用，并不能保证对新出现的变种具有保护作用。因此，这种评估并没有解决干预措施如何有效地防止未来病毒进化的问题。相比之下，预测免疫逃逸突变的预测框架，可以使病毒蛋白设计能够主动对疫苗所诱导的治疗性抗体的广度和效力进行预测。
实验和计算方法已经实现从单克隆抗体和多克隆血清中确定未来的免疫逃逸突变[2,3,6]。实验方法通常使用深度突变扫描（deep mutational scanning，DMS）来测量突变对患者抗体或血清的中和效价影响。然而，DMS通常局限于测量抗原的一个亚结构域，测单个氨基酸突变或有限数量的突变组合，并依赖于患者血清，但这在暴发早期难以获得。计算模型提供了一个有希望的替代方案，因为它们绕过了这些限制，可以在病毒家族中推广，并且可以在病毒爆发之前获得。例如，EVEscape是一种深度学习模型，可以准确预测新冠病毒、流感、HIV和拉沙病毒的免疫逃避突变。然而，尽管实验方法已被用于确定抗原的新突变组合，但计算方法还没有类似应用。
近期，来自美国哈佛医学院的Debora S. Marks 研究组等单位在Immunity上发表题Computationally designed proteins mimic antibody immune evasion in viral evolution的文章，研究人员开发的EVE-Vax，是一套可生成多种蛋白质抗原组合的计算平台，能够主动评估疫苗和治疗方法的广谱性和未来功效。
EVE-Vax使用EVEscape框架，通过结合3个生物学限制指标来对抗体逃逸的概率进行评分，包括(1)对适应度的影响，(2)抗体的可及性，(3)抗体结合的破坏潜力。简单地说，EVE-Vax首先结合得分较高的单突变体，来评估所有可能的双突变体，然后将其进一步组合以产生多突变刺突蛋白。
作者在5种不同的VOC背景下设计了83种多突变刺突蛋白，包括：B.1 （D614G突变的野生型变体）、BA.4/5、BA.2.12.1、BA.2.75和XBB。相对于背景VOC，构建物包含多达10个新的突变组合，相对于祖先的B.1菌株，构建物包含多达46个突变组合。总共有37个独特的突变，跨越30个位点，以不同组合引入。尽管在EVEVax平台中没有明确包含这一限制指标，大多数突变位于初级抗原区，其中， 17个（57%）突变残基位于RBD， 12个（40%）位于N端结构域（NTD）。
接下来，作者将设计的83种新冠病毒刺突蛋白，转导入ACE2阳性细胞，发现这些刺突蛋白所表现的中和抗性，与长达12个月后在COVID-19大流行中出现的变体相当。最后，作者发现，在非人灵长类动物中，与基于mRNA的促进剂相比，所设计的基于纳米颗粒的促进剂有效拓展了抗体等中和广度。
综上所述，作者通过所设计的EVE-Vax平台和实验测试，精准设计出具有代表未来抗原进化新型突变组合的新冠病毒刺突蛋白，为针对未来病毒株的疫苗设计提供新手段。
（来源：BioArt）
参考文献：
1.Kip, K.E., McCreary, E.K., Collins, K., Minnier, T.E., Snyder, G.M., Garrard, W., McKibben, J.C., Yealy, D.M., Seymour, C.W., Huang, D.T., et al. (2023). Evolving Real-World Effectiveness of Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19: A Cohort Study. Ann. Intern. Med. 176, 496–504. https://doi.org/10.7326/M22-1286.
2.Cao, Y., Wang, J., Jian, F., Xiao, T., Song, W., Yisimayi, A., Huang, W., Li, Q., Wang, P., An, R., et al. (2022). Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature 602, 657–663. https://doi. org/10.1038/s41586-021-04385-3.
3.Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F., Song, W., Xiao, T., Wang, L., Du, S., Wang, J., Li, Q., Chen, X., et al. (2022). BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape anti- bodies elicited by Omicron infection. Nature 608, 593–602. https://doi. org/10.1038/s41586-022-04980-y.
4.Scheaffer, S.M., Lee, D., Whitener, B., Ying, B., Wu, K., Liang, C.-Y., Jani, H., Martin, P., Amato, N.J., Avena, L.E., et al. (2023). Bivalent SARS-CoV-2 mRNA vaccines increase breadth of neutralization and protect against the BA.5 Omicron variant in mice. Nat. Med. 29, 247–257. https://doi.org/10. 1038/s41591-022-02092-8.
5.Kaku, Y., Uriu, K., Kosugi, Y., Okumura, K., Yamasoba, D., Uwamino, Y., Kuramochi, J., Sadamasu, K., Yoshimura, K., Nagashima, M., et al. (2024). Virological characteristics of the SARS-CoV-2 KP.2 variant. Preprint at bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2024.04.24.590786.
6.Liu, Z., Zhou, J., Wang, X., Xu, W., Teng, Z., Chen, H., Chen, M., Zhang, G., Wang, Y., Huang, J., et al. (2023). A pan-sarbecovirus vaccine based on RBD of SARS-CoV-2 original strain elicits potent neutralizing antibodies against XBB in non-human primates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 120, e2221713120. https://doi.org/10.1073/pnas.2221713120.