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Cell | 能对HIV-1产生天然抵抗的基因CCR5进化史
在人类的进化历史中，始终暴露于各种病原体的环境下，促使我们的基因组中留下了众多适应性演化的印记。近年研究发现，一些基因在调节机体对胞内病原体的耐受性，以及对胞外微生物的炎症反应中发挥作用，并受到了自然选择的影响。
在众多与免疫相关、被认为经历过自然选择的人类基因座中，最具争议性的之一是一个32个碱基对的缺失突变（CCR5delta32）。该突变导致CCR5中出现提前终止密码子。CCR5属于G蛋白偶联受体家族，在被其配体（CCL3、CCL4、CCL5）激活后，可在免疫细胞之间及其与环境之间的通讯中发挥重要作用，从而调控炎症反应。因此，CCR5被视为宿主免疫反应的调节因子。
1996年，研究发现CCR5是巨噬细胞趋向型HIV毒株感染所必需的共受体，随后有研究报道，在CCR5delta32突变为纯合状态时，可使个体对HIV-1感染产生天然抵抗力。基于此，CCR5目前已成为预防和治疗HIV感染的重要靶点，衍生出多种治疗策略。例如，一位女性患者通过接受CCR5delta32纯合型脐带血干细胞移植，可能实现了对HIV-1及急性髓系白血病的双重治愈。此外，还有两例患者通过移植携带相同基因突变的无关供体干细胞，也取得了类似的成功治疗结果。除了对HIV感染有显著影响外，CCR5delta32等位基因还与多种其他疾病有关，包括由其他病毒（如导致COVID-19的新冠病毒SARS-CoV-2）引起的感染、免疫相关疾病、神经系统疾病以及各种类型的癌症。
CCR5delta32缺失突变的进化历史长期以来一直存在广泛争议，不同研究得出了相互矛盾的结论。以往的研究对CCR5delta32等位基因的起源年代估算差异较大，从大约700年、3,400年到超过5,000年前不等。为解释该突变在当今人群中的分布情况，研究者提出了多种可能的机制，包括正向选择、负向选择、平衡选择以及遗传漂变等。
来自丹麦哥本哈根大学的Simon Rasmussen团队在Cell上发表题为Tracing the evolutionary history of the CCR5delta32 deletion via ancient and modern genomes 的文章。本研究利用新算法分析古今人类基因组，发现CCR5delta32缺失突变起源于欧洲，并在青铜时代经历了快速扩散和强烈正向选择。
作者收集了2,504个现代人基因组（来自1KGP3数据库，分属5个超级人群）和934个古代人基因组（涵盖中石器时代、新石器时代、青铜时代和维京时代）。这些数据为追踪CCR5delta32的起源与扩散轨迹提供了时间连续和地域广泛的背景基础。作者使用LDLink、samtools、Ensembl VEP等工具识别CCR5delta32相关的SNP位点，并注释与表型的关联。结果发现CCR5delta32主要位于Haplotype A，并展示出欧洲起源以及与其他单倍型（B、C）在连锁不平衡和地理分布上的差异。
接下来作者开发了一个新算法 HAPI（Haplotype-Aware Probabilistic model for Indels），用以在低覆盖度古DNA中精确识别CCR5delta32的等位基因型。与GATK HaplotypeCaller和VG进行了模拟基准对比。结果显示HAPI在不同覆盖度下（尤其是0.5x–1x）表现出更高的准确率（MCC ≥ 0.84），远优于GATK和VG，能够从144个样本中准确分类出129个，而GATK仅能分类出79个。
作者又对古DNA样本设定最低6bp重叠阈值，并引入“宽松过滤”和“严格过滤”方案来识别和排除潜在的污染或错配。这些方法确保了CCR5delta32等位基因的可靠鉴定，并为后续演化分析提供了高置信度数据。作者使用CLUES模型对CCR5delta32和7个匹配长度、频率的对照deletion位点进行选择分析。结果显示CCR5delta32显示出强烈正选择信号（最小p值=1.3e−08），而对照deletion位点均无显著选择信号，提示其独特的适应性演化历史。
最后作者改进扩散-对流模型（reaction-diffusion model），结合HAPI分型结果与样本空间坐标和年代，估算CCR5delta32的扩散路径与选择系数。分析显示推测CCR5delta32起源于西欧草原地区，并在青铜时代前后经历快速扩散，早于先前研究结论；在2000年前的选择系数s高达0.098，而此后趋近于0。
本研究通过开发高精度的古DNA分析工具HAPI，结合现代与古代基因组数据，揭示CCR5delta32突变在青铜时代前后于欧洲经历了强烈正向选择并迅速扩散，重塑了我们对其起源与进化历史的认知。
（来源：BioArt）
原文出处：Ravn K, Cobuccio L, Muktupavela RA, Meisner J, Danielsen LS, Benros ME, Korneliussen TS, Sikora M, Willerslev E, Allentoft ME, Irving-Pease EK, Rasmussen S. Tracing the evolutionary history of the CCR5delta32 deletion via ancient and modern genomes. Cell. 2025 May 2:S0092-8674(25)00417-9. doi: 10.1016/j.cell.2025.04.015. Epub ahead of print. PMID: 40328257.