在全球范围内，疫苗接种计划是公共卫生领域的重要成就之一，每年成功挽救了数百万人的生命，显著降低了多种传染病的发病率和死亡率。然而，尽管疫苗接种取得了巨大成功，但疫苗接种后的免疫反应在不同个体之间存在显著差异，这种差异在感染性疾病高风险人群中尤为明显，疫苗接种后的保护效果可能不如预期^[1]。这种现象背后的原因尚不完全清楚，但越来越多的研究开始关注肠道菌群在其中可能发挥的作用。随着微生物组学研究的不断深入，肠道菌群作为人体的一个重要生态系统，其与宿主免疫系统的相互作用逐渐受到重视。肠道菌群不仅参与营养物质的代谢，还对免疫系统的发育和功能调节具有深远影响。研究表明，肠道菌群的组成和功能变化可能与个体对疫苗的免疫反应差异有关。例如，在动物模型中，早期使用抗生素会破坏肠道菌群的平衡，进而导致对多种疫苗（包括佐剂疫苗和减毒活疫苗）的抗体反应受损。这种现象提示，肠道菌群的完整性可能对疫苗免疫反应起到关键的调节作用^[2,3]。在人类研究中，也有类似发现。一些研究显示，接受抗生素治疗的成年人在接种流感疫苗后，其抗体反应显著降低，尤其是在那些没有预先对流感病毒产生免疫力的人群中^[4]。此外，抗生素暴露还与婴儿早期疫苗反应的减弱有关。例如，一项回顾性研究发现，接触过抗生素的婴儿在接种疫苗后的抗体滴度普遍低于未接触抗生素的婴儿。这种现象在婴儿出生后的第一年尤为明显，累积的抗生素暴露与12个月时疫苗反应的降低存在关联^[5,6]。这些研究结果表明，抗生素对肠道菌群的干扰可能会影响疫苗的免疫原性，尤其是在婴儿早期这一关键时期。因此，深入研究抗生素暴露与疫苗反应之间的关系，以及肠道菌群在其中的作用机制，对于优化疫苗接种策略和提高疫苗效果具有重要意义。 

　　近日，来自南澳大利亚健康和医学研究所（SAHMRI）的David J. Lynn团队在Nature上在线发表题为Bifidobacteria support optimal infant vaccine responses的文章，通过前瞻性观察191名健康、足月、顺产的婴儿，从出生到15个月大，采用系统疫苗学方法评估了抗生素暴露对疫苗免疫反应的影响，发现新生儿期直接暴露于抗生素的婴儿在后续疫苗接种时抗体反应显著降低，且这种降低与肠道中双歧杆菌属丰度减少相关。通过在无菌小鼠中补充双歧杆菌或益生菌，可以恢复对疫苗的免疫反应，从而表明肠道菌群干预可能是改善抗生素暴露婴儿疫苗效果的有效手段。 

　　为了前瞻性地评估生命早期抗生素暴露是否会影响疫苗接种的抗体反应，并更好地理解其中的机制，本文研究人员建立了一项前瞻性观察研究，招募了191名健康的足月顺产婴儿。根据是否在围产期（包括分娩前、分娩中和分娩后）暴露于抗生素，将婴儿分为四组：未暴露组（No-ABX）、直接新生儿抗生素暴露组（Neo-ABX）、分娩中抗生素暴露组（IP-ABX）和产后抗生素暴露组（PN-ABX）。研究团队详细记录了婴儿的抗生素使用情况、疫苗接种时间表，并在多个时间点采集了婴儿的血液和粪便样本，用于后续的免疫反应评估和肠道菌群分析。 

　　研究人员在婴儿7个月和15个月大时测量了针对多种疫苗抗原的IgG抗体滴度，包括13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）、6合1疫苗（Infanrix Hexa）和轮状病毒疫苗等，发现与No-ABX组婴儿相比，暴露于抗生素的婴儿，特别是在新生儿期直接暴露于抗生素的婴儿，对多种疫苗抗原的IgG抗体滴度均显著降低，尤其是针对PCV13疫苗中6种荚膜肺炎球菌多糖抗原。 

　　值得一提是，研究结果显示，母亲产后接触抗生素可能会影响婴儿随后对疫苗接种的反应，但影响程度低于对新生儿直接施用抗生素。此外，除了抗破伤风类毒素IgG外，所有评估抗原的抗体滴度在15月龄时都显著低于7月龄时，这与免疫力随时间的推移而减弱相一致。 

　　与此同时，研究人员还发现，新生儿抗生素暴露不仅会损害数月后疫苗诱导的结合抗体滴度，而且在某些情况下还会降低这些抗体的功能。进一步地，研究人员在婴儿7个月和15个月大时检测了其针对PCV13疫苗中不同血清型的抗体滴度是否达到或超过世界卫生组织（WHO）定义的保护阈值（0.35 µg/ml）。研究结果显示，早期抗生素暴露，尤其是直接在新生儿期的暴露，可导致婴儿对PCV13疫苗中某些血清型的保护性抗体反应减弱，且这种减弱可能随着时间推移而加剧。而评估婴儿对脑膜炎球菌B疫苗（4CMenB）的免疫反应发现，7月龄时抗生素暴露组婴儿的杀菌活性滴度有下降趋势，但差异未达统计学意义；15个月时各组间则无显著差异，表明抗生素暴露对4CMenB疫苗的免疫反应影响有限，且在加强免疫后各组间趋于一致。 

　　随后，研究人员对329份婴儿血液样本进行RNA测序分析外周血转录组，这些样本分别在疫苗接种前和接种后约1周采集。分析结果显示，Neo-ABX组的婴儿在接种前的血液样本中显示出炎症相关的血液转录模块（BTM）上调，而与B细胞和浆细胞相关的模块则下调。接种疫苗后，所有抗生素暴露组的婴儿在转录组水平上的反应与未暴露组相似，但Neo-ABX组婴儿由于基线时已存在转录组学差异，其接种后的BTM活性与未暴露组婴儿有显著不同。尽管如此，研究人员发现抗生素暴露引起的转录组改变并非由主要循环免疫细胞群体的频率差异驱动的。对粪便样本进行宏基因组测序以评估抗生素暴露对肠道菌群组成和功能的影响后，研究人员发现，与未暴露于抗生素的婴儿相比，暴露于抗生素的婴儿在肠道菌群的组成上存在显著差异。特别是双歧杆菌（Bifidobacterium）的相对丰度在抗生素暴露的婴儿中显著降低，而双歧杆菌是一种对婴儿健康和免疫反应至关重要的菌属。此外，研究人员还观察到抗生素暴露的婴儿在肠道菌群的功能上也发生了变化，例如与代谢和免疫调节相关的功能通路发生了显著改变。抗生素暴露可能引发一种促炎状态，阻碍双歧杆菌的定植和/或生长，进而影响疫苗的最佳反应。 

　　上述临床数据表明，对PCV13疫苗的抗体反应可能特别依赖于肠道菌群的信号。为了评估这是否也反映在临床前模型中，研究人员比较了从接种PCV13疫苗的常规无特异性病原体（SPF）小鼠和无菌（GF）小鼠身上采集的血清中的抗体反应。研究结果表明，与SPF小鼠相比，GF小鼠对PCV13疫苗的抗体反应显著降低，包括IgG、IgG1、IgG2c和IgM抗体滴度。GF小鼠在脾脏和引流淋巴结中的生发中心（GC）B细胞和滤泡辅助性T细胞（Tfh）的数量也显著减少，这表明GF小鼠的体液免疫反应受损。研究数据表明，与抗生素暴露的婴儿一样，小鼠对PCV13的反应也特别依赖于肠道菌群的信号，缺乏肠道菌群的GF小鼠无法产生有效的疫苗反应，而通过依赖MyD88信号通路来感知肠道菌群可能是产生对PCV13疫苗最佳抗体反应所必需的。进一步地，研究人员给予GF小鼠双歧杆菌混合物，以确保从出生起就进行定植，随后在小鼠出生21天后进行PCV13疫苗接种，并在2周后进行加强免疫。实验结果显示，定植了双歧杆菌的小鼠在接种PCV13后，其血清中针对PCV13的特异性IgG、IgG1和IgM抗体滴度显著提高。小鼠的脾脏和引流淋巴结中GC B细胞和Tfh的数量也显著增加，表明双歧杆菌的定植能够显著增强GF小鼠对PCV13疫苗的免疫反应，提示双歧杆菌在促进疫苗诱导的体液免疫中发挥重要作用。由此提示，在接种疫苗之前，恢复抗生素暴露婴儿中健康的富含双歧杆菌的菌群，可能会增强疫苗接种后的抗体反应，并增加对传染病的保护。 

　　综上所述，本研究发现早期抗生素暴露与疫苗免疫原性的显著降低相关，尤其是对PCV13疫苗的免疫反应。这些影响似乎是由双歧杆菌属丰度的减少介导的，进而导致了基础免疫状态的改变。研究结果强调了需要将抗生素管理的合理性扩展到生命早期，而不仅仅是抗生素耐药性，同时也展示了精准疫苗接种方法在优化疫苗介导的传染病保护方面的潜力。 

 

　　（来源：BioArt） 

　　参考文献： 

　　1. Andre, F. E. et al. Vaccination greatly reduces disease, disability, death and inequity worldwide. Bull. World Health Organ. 86, 140–146 (2008). 

　　2. Lynn, M. A. et al. Early-life antibiotic-driven dysbiosis leads to dysregulated vaccine immune responses in mice. Cell Host Microbe 23, 653–660 (2018). 

　　3. Lynn, D. J., Benson, S. C., Lynn, M. A. & Pulendran, B. Modulation of immune responses to vaccination by the microbiota: implications and potential mechanisms. Nat. Rev. Immunol. 22, 33–46 (2022). 

　　4. Hagan, T. et al. Antibiotics-driven gut microbiome perturbation alters immunity to vaccines in humans. Cell 178, 1313–1328 (2019). 

　　5. Chapman, T. J., Pham, M., Bajorski, P. & Pichichero, M. E. Antibiotic use and vaccine antibody levels. Pediatrics 149, e2021052061 (2022). 

　　6. Pichichero, M. E., Xu, L., Gonzalez, E., Pham, M. & Kaur, R. Variability of vaccine responsiveness in young children. J. Infect. Dis. 229, 1856–1865 (2024). 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40175554/