看过最近两周《自然》更新的癌症相关科研论文，奇点糕真有一种“性别议题”的热度打过来了的错觉，上周刚说完男性免疫细胞内Y染色体缺失的不良后果，这周的最新进展就转而聚焦女性了。但其实吧，这种热度还真是好事情，毕竟癌症和癌症治疗中的性别差异是长期存在的，只有正视问题，才能找到原因，进而给出解法。 

　　这次由法国巴黎居里研究所团队发表的最新论文，主角不再是染色体了，是性激素和E-钙黏蛋白（E-cadherin）：研究发现了一条由雌激素增敏的，由E-cadherin、β-catenin、雌激素受体α（ERα）与胃泌素释放肽受体（GRPR）串联而成的促癌信号通路，它可显著增强黑色素瘤在绝经前女性中的侵袭性，且在乳腺癌等瘤种中也存在，可能解释了部分癌症发病率和预后的性别差异；而使用氟维司群等药物针对该通路，或可更好地惠及女性患者。 

　　性激素会参与癌症的发生发展，可以说是“此事在乳腺癌中亦有记载”，乳腺癌也有相应的内分泌治疗策略，但仔细一想，记载好像也仅限于乳腺癌和生殖系统癌症。激素会不会影响女性其它实体瘤，影响途径是怎样的，又是否可套用内分泌治疗策略，这一系列问题其实都需要回答，不然癌症中的性别差异就永远只是一个现象，而不是指导精准治疗的标志了。 

　　法国研究者们在本次研究中，首先综合分析了来自全球的流行病学数据，发现在青春期至绝经前阶段，女性在13种癌症中的发病率明显升高，黑色素瘤最为突出；这种现象与全年龄段男性癌症发病率总体更高的趋势不符，但与女性体内雌二醇浓度在青春期达到高峰的时间点吻合（同期男性睾酮水平基本稳定），提示雌激素可能在癌症发生中有重要作用。 

　　分析女性发病率较高的癌种（黑色素瘤、胃癌与甲状腺癌）基因组数据时，研究者们发现仅有编码E-cadherin的CDH1基因mRNA水平在年轻女性中显著偏低，那不分析你分析谁呢？而在E-cadherin缺失的小鼠黑色素瘤模型中，虽然原发瘤的发生时间、数量和发生率无显著变化，但雌性小鼠的肺转移发生率显著升高，肿瘤内还发生了GRPR表达显著上调。 

　　结合人类患者临床数据，研究者们确认黑色素瘤中的GRPR表达与肿瘤侵袭性特征、女性患者不良生存预后显著相关，且GRPR表达与CDH1在多种癌症中呈负相关，并不只局限于黑色素瘤。而在小鼠模型中，使癌细胞表达GRPR并进行相应刺激（使用对应配体GRP），也可促进癌症肺转移发生，效果与E-cadherin缺失相似；进一步的机制分析显示，GRPR主要通过激活Gαq/11通路、促进YAP1蛋白核转位来激活远处转移相关程序。 

　　接下来，研究者们借助高通量测序技术（H3K27ac ChIP-seq）分析了E-cadherin缺失小鼠黑色素瘤细胞，发现β-catenin（编码基因CTNNB1）、雌激素受体α（ERα，编码基因ESR1）和YAP1相关位点的染色质活性明显增强，很可能是E-cadherin缺失激活的下游信号。后续研究则发现，E-cadherin缺失到GRPR表达上调中间，其实存在一个由正反馈信号不断放大的转录程序。 

　　具体来说，β-catenin可直接结合于Esr1的内含子1位点并调控其转录，而Esr1表达上调后，会结合并激活Grpr启动子区域，这会使GRPR表达上调并激活，再进一步抑制Cdh1基因表达。如果这时候再来点雌激素刺激，则会进一步抑制Cdh1表达，使CDH1–ESR1–GRPR的正反馈通路不断放大，GRPR表达就会持续上调，促进癌症远处转移。 

　　最后，为评估上述促癌信号通路的影响并寻找潜在治疗策略，研究者们使用了现有的临床治疗药物氟维司群，证实它可显著抑制GRPR阳性黑色素瘤在雌激素信号作用下的侵袭性与转移性增强，且上述结论在乳腺癌中也初步成立，所以研究发现的CDH1–ESR1–GRPR正反馈轴和氟维司群干预策略，可能对不同癌种中的绝经前女性患者都适用，当然具体还要看后续研究结果啦。 

 

　　（来源：奇点肿瘤探秘） 

　　原文出处：Raymond JH, Aktary Z, Pouteaux M, Petit V, Luciani F, Wehbe M, Gizzi P, Bourban C, Decaudin D, Nemati F, Martianov I, Davidson I, Tomasetto CL, White RM, Mahuteau-Betzer F, Vergier B, Larue L, Delmas V. Targeting GRPR for sex hormone-dependent cancer after loss of E-cadherin. Nature. 2025 Jun 11. doi: 10.1038/s41586-025-09111-x. Epub ahead of print. PMID: 40500450. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40500450/