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PLoS Pathogens：王延轶/舒红兵/李姝合作取得新进展，发现痘病毒新毒力因子
猴痘病毒（MPXV）在免疫功能低下的个体中引起严重疾病。MPXV如何避开宿主防御仍然是个谜。
2025年6月11日，中国科学院武汉病毒研究所王延轶，武汉大学舒红兵及李姝共同通讯在PLoS Pathogens 在线发表题为“The conserved poxvirus membrane entry-fusion apparatus component OPG147 targets MITA/STING for immune evasion”的研究论文，该研究进行了表达筛选，并鉴定出MPXV OPG147（一种膜融合机制蛋白）是cGAS-MITA/STING介导的先天免疫的抑制剂。来自其他痘病毒（包括原型痘苗病毒（VACV））的OPG147显示出类似的功能。OPG147与MITA/STING和STIM1相关，STIM1是一种钙传感器，可将MITA/STING保留在内质网中。
OPG147不阻断cGAMP与MITA的结合，但抑制其ISG酰化、二聚化/寡聚化和运输，从而抑制其活化。VACVOPG147 F55/T116/T117突变为丙氨酸（VACVOPG147/3A）对其感染和复制没有影响，但与野生型VACV相比，在细胞和小鼠中诱导更高的先天免疫应答。在小鼠中，VACVOPG147/3A感染也导致病毒载量降低和疾病严重程度降低。总之，该研究结果表明，OPG147有助于免疫逃避，是痘病毒的毒力因子。
猴痘病毒（MPXV）是一种引起猴痘的DNA病毒，猴痘是一种人畜共患疾病，其特征是免疫功能低下的个体出现发热、头痛、淋巴结肿大、肌肉疼痛、皮疹甚至死亡。最近麻疹在多个国家的传播促使世界卫生组织在过去三年中两次宣布其为国际关注的突发公共卫生事件（PHEICs）。尽管MPXV是继天花病毒（VARV）之后致病性第二高的痘病毒，但MPXV如何逃避宿主防御并引起严重疾病尚不清楚。
MPXV属于痘病毒科的正痘病毒属，它还包括几种其他病原体，如原型痘苗病毒（VACV）和致命的VARV。MPXV与VACV具有96.3%的核苷酸序列同源性，VACV是历史上用作天花疫苗的典型痘病毒，是研究病毒-宿主相互作用的良好模型。正痘病毒编码大约200种病毒蛋白，其中许多参与病毒与宿主的相互作用。
痘病毒进化出多种策略来逃避宿主的免疫防御，这有助于其成功建立感染和致病机制。例如，MPXV M2蛋白通过干扰CD28和CTLA4与它们各自的人B7.1/2配体的结合来破坏T细胞的激活和增殖。痘病毒毒素（也被称为OPG188）已被鉴定为2'3'-cGAMP特异性核酸酶家族，其切割2'3'-cGAMP以拮抗关键的cGAS-MITA/STING先天免疫途径。VACV 018蛋白通过阻断STAT1与IFN-γ受体1 (IFNGR1)[4]的关联来抑制IFN-γ诱导的信号传导。VACV B8和B18蛋白作为可溶性IFN受体，分别阻断I型和II型IFN触发的抗病毒活性。
文章模式图（图源自PLoS Pathogens ）
cGAS-MITA/STING通路是针对DNA病毒（包括痘病毒）的先天免疫的中轴。在与病毒DNA结合后，cGAS以ATP和GTP为底物催化生成cGAMP。cGAMP与衔接蛋白MITA（也称为STING和ERIS）结合，并在静息细胞中通过钙传感器基质相互作用分子1 （STIM1）生理上保留在内质网（ER）。cGAMP与MITA结合导致其构象改变、二聚化和干扰素刺激基因15 （ISG15）偶联（ISG酰化）。
MITA的ISG酰化抑制K48连接的多泛素化和降解，同时促进其寡聚化，并随后通过高尔基体从内质网转运到核周间断结构。研究表明，iRhom2向MITA复合体募集转座子相关蛋白TRAPβ在MITA的运输过程中起着关键作用。在MITA运输过程中，激酶TBK1和转录因子IRF3被招募到MITA复合体中，TBK1首先使MITA和IRF3磷酸化，导致下游抗病毒基因的诱导。
为了系统地揭示MPXV如何规避cGAS-MITA途径的机制，研究人员筛选了196个MPXV编码的蛋白，以了解它们调节cGAS介导的信号传导的能力。这些努力确定了MPXV OPG147，它是痘病毒膜融合装置的关键组成部分，对于病毒进入细胞和病毒诱导的细胞-细胞融合至关重要。该研究发现MPXV OPG147是cGAS-MITA先天免疫信号通路的保守抑制剂。OPG147抑制ISG15修饰和MITA的寡聚化，同时增加MITA与STIM1的关联，导致MITA运输和激活受到抑制，先天抗病毒反应受损。OPG147突变的VACV诱导IFN-β水平升高，在小鼠中表现出复制减少和发病减弱。总之，该研究揭示了痘病毒拮抗MITA/STING以逃避先天免疫的保守机制。
（来源：生命科学前沿）
原文出处：Yi XM, Li M, Wang SY, Wang SH, Zeng JQ, Lei YL, Zhang Y, Zhu CY, Zhang Y, Song JH, Chen YD, Wang Y, Shu HB, Li S, Wang YY. The conserved poxvirus membrane entry-fusion apparatus component OPG147 targets MITA/STING for immune evasion. PLoS Pathog. 2025 Jun 11;21(6):e1013198. doi: 10.1371/journal.ppat.1013198. PMID: 40498864; PMCID: PMC12157864.