除认知障碍外，阿尔茨海默病（AD）患者还有可能表现出睡眠障碍等神经精神症状，睡眠结构受损表现为睡眠时间减少、快速眼动睡眠（REM）和慢波睡眠减少、睡眠碎片化增加等。 

　　AD患者的睡眠问题早于认知障碍数十年出现，并随着疾病进展而加重。调控昼夜节律的下丘脑视交叉上核（SCN）可能在AD病程中受损。 

　　目前，尚缺乏治疗AD相关睡眠障碍的有效药物。有研究表明有氧运动有助于改善AD患者的认知功能，但是对改善睡眠障碍的效果和机制尚不明确。 

　　大连医科大学附属第一医院乐卫东教授团队利用AD模型小鼠，讨论了运动对小鼠睡眠以及皮质神经退行性病变的影响，研究结果发表在Alzheimers & Dementia杂志上。 

　　结果显示，AD小鼠经过2个月的长时程自主跑轮（voluntary wheel running，VWR）后，睡眠障碍得到显著改善，表现为快速眼动睡眠增加和生物钟相关基因表达恢复。同时，小鼠脑内磷酸化tau蛋白等毒性蛋白水平显著降低，认知缺陷和神经炎症都得到显著改善。 

　　小鼠根据基因型分为4组，分别为AD模型小鼠（TG-Ctrl）、AD模型自主跑轮小鼠（TG-Ex）、野生型小鼠（WT-Ctrl）和野生型自主跑轮小鼠（WT-Ex），Ex小鼠可自由接触跑轮，所有小鼠均可自由进食和饮水，记录小鼠昼夜节律行为和跑步距离，通过Morris水迷宫和Y型迷宫测试小鼠认知功能，还分析了小鼠的快速眼动睡眠、磷酸化tau蛋白水平等。 

　　结果显示，TG-Ctrl小鼠在白天异常活跃，相比于WT-Ctrl小鼠，跑步距离增加23%。在2个月的运动干预之后，相比于TG-Ctrl小鼠，TG-Ex小鼠的白天跑步距离显著降低64.9%，夜间活动量没有显著差别。 

　　从睡眠结构的角度分析，TG-Ctrl小鼠表现出明显的睡眠紊乱，相比于WT-Ctrl小鼠，快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠减少，觉醒时间增加，睡眠阶段转换频率增加；经过运动干预之后，TG-Ex小鼠在白天的睡眠状况显著改善，快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠增加增加约1倍，睡眠碎片化明显减少，整体睡眠结构更加稳定。 

　　SCN是维持昼夜节律的主要起搏器，研究人员讨论了SCN中核心生物钟基因在运动后的变化。运动干预之前，AD小鼠的BMAL1和RORα过度表达，REV-ERBα表达不足，运动干预逆转了这些基因的异常表达模式，可能有助于恢复昼夜节律。 

　　在TG-Ctrl小鼠SCN中，研究人员还发现了p-tau231表达显著上升，并且部分p-tau与γ-氨基丁酸（GABA）能神经元共定位，轴突蛋白密度下降；而在TG-Ex小鼠中，与TG-Ctrl小鼠相比，p-tau231水平下降35%，GABA能神经元的VGAT表达升高38.7%，轴突蛋白表达升高74.5%，表现出tau病理沉积减少和轴突损伤改善。 

　　TG-Ctrl小鼠海马和皮质中的tau蛋白异常磷酸化积聚，也在运动影响下得到显著改善。此外，研究人员还观察到TG-Ex小鼠海马和皮质的Aβ斑块水平大幅度降低，分别降低了60.4%和57%；星形胶质细胞和小胶质细胞活化也受到抑制，减轻了神经炎症。 

　　运动干预对AD小鼠的认知改善作用也十分显著，与TG-Ctrl小鼠相比，TG-Ex小鼠的空间学习和记忆能力、短时记忆显著改善；但是对于WT小鼠来说，运动并没有为小鼠认知带来额外的积极影响。 

　　研究首次系统地证实了长期长时程自主跑轮运动可以改善AD小鼠的昼夜节律和睡眠障碍，同时，还可以改善AD小鼠的认知功能障碍，降低SCN中的磷酸化tau蛋白水平和GABA能神经元的轴突损伤，减少神经病理。 

　　研究结果表明，运动可能直接影响睡眠-觉醒周期的起搏点，调节SCN功能，从而预防AD。 

 

　　（来源：奇点神思） 

　　原文出处：Hu Y, Niu L, Chen Y, Yang H, Qiu X, Jiang F, Liu C, Cai H, Le W. Voluntary wheel running exercise improves sleep disorder, circadian rhythm disturbance, and neuropathology in an animal model of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2025 Jun;21(6):e70314. doi: 10.1002/alz.70314. PMID: 40556345; PMCID: PMC12187974. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40556345/