尽管广谱中和抗体（bnAbs）在动物模型中显示出对HIV的强大保护作用，但在人类中诱导这类抗体仍是HIV疫苗研发的核心难题。近年来提出的“种系靶向”策略试图通过一系列精心设计的免疫原，逐步激活并引导bnAb前体B细胞完成从初始激活到高亲和力成熟的演化路径，但此前尚未在人类中验证异源加强是否能有效推动这一过程。 

　　本研究由Scripps研究所William R. Schief、肯尼亚医学研究所Eunice W. Nduati、美国国立卫生研究院Sarah F. Andrews、IAVI的Dagna S. Laufer、Devin Sok以及内罗毕大学临床研究所Daniel Muema等国际多中心团队联合完成，通过IAVI-G002（北美，n=60）和IAVI-G003（非洲，n=18）两项1期试验，首次在人体中验证：mRNA-LNP递送的eOD-GT8 60mer初免疫苗可高效激活VRC01类bnAb前体B细胞，突变水平达6%；随后以core-g28v2 60mer进行异源加强，进一步将关键bnAb特征残基数量翻倍、亲和力提升千倍，并使部分抗体具备中和不含N276糖基的HIV假病毒的能力，为HIV疫苗的“种系靶向+序贯加强”策略提供了完整临床和分子证据链。相关内容以“Vaccination with mRNA-encoded nanoparticles drives early maturation of HIV bnAb precursors in humans”为题发表在《Science》上。 

【主要内容】 

图1 试验设计与荨麻疹发生率对比 

　　本图展示了IAVI-G002和G003两项临床试验的整体设计，包括疫苗接种时间（第0、8、16周）、剂量（100 μg mRNA-LNP）、分组策略（初免、异源加强、对照组）及关键采样时点。图中还特别对比了G002与G003中发生的荨麻疹、瘙痒等皮肤反应发生率：G002中18%的参与者出现荨麻疹/皮肤划痕症，其中10%持续超过6周；而G003中仅11.1%出现短暂瘙痒，无慢性荨麻疹发生。此外，图1D将G002的荨麻疹发生率（11.7%）与Moderna其他mRNA疫苗研究（<0.1%）进行横向比较，提示G002中较高的皮肤反应可能与特定HIV抗原或mRNA-LNP递送方式有关。 

图2 初免诱导的VRC01类B细胞反应 

　　通过流式细胞术和单细胞测序，本图系统分析了eOD-GT8 60mer初免后，参与者外周血中VRC01类bnAb前体B细胞的动态变化。结果显示：①初免后第8周，G002和G003中VRC01类IgG B细胞频率均显著高于基线（中位数达0.08%-0.25%）；②第16周时，这些细胞的体细胞突变水平（VH区3%-6%）和关键bnAb特征残基数量持续增加；③与G001蛋白疫苗相比，mRNA-LNP诱导的突变频率和细胞频率均提升2-6倍，提示mRNA平台在激活和扩增bnAb前体方面更具优势。 

图3 VRC01类B细胞的突变分析 

　　本图从群体和单细胞层面解析了VRC01类B细胞受体（BCR）的突变特征。小提琴图和箱线图显示：①mRNA-LNP组（G002/G003）的VH和VL区突变率显著高于G001蛋白组（中位数6% vs 3%）；②关键bnAb特征残基（如HCDR2的疏水补丁、LCDR3长度）在mRNA组中富集程度更高；③突变分布呈现多克隆性，且90%分位数分析表明，部分参与者已产生接近bnAb的突变谱系，为后续异源加强奠定分子基础。 

图4 异源加强诱导的B细胞反应 

　　对比不同加强策略（eOD→core、eOD→eOD→core）后，本图量化了core-g28v2特异性VRC01类B细胞的频率和功能。关键发现包括：①异源加强（eOD→core）使VRC01类细胞频率从0.01%升至0.126%，且100%参与者可检测到；②加强后非CD4bs特异性（脱靶）反应占比<20%，证实免疫聚焦性良好；③多克隆性分析显示，每个参与者平均产生30-80个独立克隆，避免单克隆优势导致的免疫瓶颈。 

图5 突变质量与关键残基分析 

　　通过深度测序和结构建模，本图评估了突变的功能意义：①异源加强（eOD→core）诱导的BCR在关键bnAb残基（如HCDR2的W67、N58）上的获得率显著高于同源加强；②这些残基的累积与亲和力提升（KD值降低1000倍）直接相关；③部分抗体已出现能绕过N276糖基屏障的突变（如LCDR1的Q/E插入），提示其具备突破HIV糖基屏蔽的潜力。 

图6 亲和力成熟与糖基耐受性 

　　本图通过表面等离子共振（SPR）测定抗体对core-g28v2（无糖基）和core-N276（含糖基）抗原的亲和力：①异源加强组“优选抗体”对无糖基抗原的KD值达0.3 nM，而对糖基抗原的KD值仅178 nM（降幅600倍）；②随机抗体库未显示亲和力提升，证实选择性压力有效；③糖基抗原结合能力的出现标志着抗体已启动对天然HIV Env的适应性进化。 

图7 精英VRC01类B细胞的频率与多克隆性 

　　定义“精英”VRC01类细胞为携带≥5个关键bnAb残基的B细胞，本图发现：①这类细胞在eOD→core组中的频率达1/8300（IgG记忆B细胞），且90%参与者可检出；②单克隆分析显示，每个参与者平均携带30-50个独立精英克隆，避免免疫逃逸风险；③这些细胞的HCDR3序列与VRC01晶体结构高度匹配（RMSD<2 Å），证实其结构合理性。 

图8 结构验证与下一代加强免疫原筛选 

　　通过冷冻电镜解析了eOD→core诱导的抗体（293-0536、480-0546）与候选加强免疫原（如001428 T278M）的复合物结构：①抗体结合角度和表位足迹与VRC01几乎重叠（BSA差异<5%）；②关键相互作用（如Arg71-Asp368盐桥、Phe43模拟）完整保留；③结合实验显示，这些抗体可识别4种不同HIV毒株的Env三聚体（含/不含N276糖基），为设计后续多价加强疫苗提供直接依据。 

　　【全文总结】 

　　本研究通过两项1期临床试验（IAVI-G002和G003），首次在人类中证实：mRNA脂质纳米颗粒递送的自组装纳米颗粒疫苗不仅能高效激活VRC01类bnAb前体B细胞，还能通过异源加强免疫显著推动其突变、亲和力成熟和功能演化，部分抗体已具备中和HIV假病毒的能力。尽管出现一定皮肤不良反应，疫苗整体安全可控，且在非洲人群中同样有效。该研究为HIV疫苗的“种系靶向+序贯加强”策略提供了关键临床证据，并展示了mRNA平台在快速迭代和全球推广中的巨大潜力。 

 

　　（来源：BioMed科技） 

　　原文出处：Willis JR, Prabhakaran M, Muthui M, et al. Vaccination with mRNA-encoded nanoparticles drives early maturation of HIV bnAb precursors in humans. Science. 2025 Jul 31;389(6759):eadr8382. doi: 10.1126/science.adr8382. Epub 2025 Jul 31. PMID: 40373112. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40373112/