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Nat Genet丨军事医学科学院崔玉军/杨瑞馥研究揭示基因组重排在鼠疫耶尔森菌适应性和潜在毒力中的作用
鼠疫耶尔森氏菌（Yersinia pestis）是引起鼠疫的细菌，其动态基因组有高度保守的片段易发生重排，影响基因功能和进化。然而，由于完整基因组数量有限且分析方法有限，对这些模式的理解受到限制。
2025年8月4日，军事医学科学院崔玉军、杨瑞馥共同通讯在Nature Genetics 在线发表题为“Insights into Yersinia pestis evolution through rearrangement analysis of 242 complete genomes”的研究论文。该研究开发了一种双重验证策略，用于分析来自不同种系群的242个鼠疫耶尔森氏菌天然分离株的完整基因组。
研究检测到了459个重排，这提高了系统发育分辨率并解决了第三次大流行的多分类。重排主要由四个常见的插入序列介导，其中IS1661和IS100的活性最高。这些重排受到强烈的正向选择，rpsO-pnp操纵子中的43个热点和趋同进化证明了这一点，该操纵子的断裂和重新连接改变了基因表达和温度应激反应。该研究还发现了人类无毒种系群中独特的结构改变，包括三个基因失活以及17个基因间区域的重排，其中一些影响了与毒力相关的基因。该研究为鼠疫耶尔森菌的进化提供了新的视角，揭示了实验目标，并建立了一种用于研究频繁发生重排的微生物的方法。
基因组结构变异越来越被认为是细菌适应和物种形成的关键驱动因素，而基因组重排（即倒位和易位）则促进了这些过程。这些重排会在不增加或减少遗传物质的情况下改变基因的位置、顺序和方向，从而破坏或融合基因和操纵子，导致基因表达和调控网络发生深刻变化。这些变化对于细菌的生存至关重要，为快速适应环境、逃避宿主免疫反应以及产生抗生素耐药性提供了机制。尽管基因组重排至关重要，但其在自然界细菌群体中的模式和进化轨迹仍未得到充分探索。
鼠疫耶尔森菌是鼠疫的病原体，由假结核耶尔森菌进化而来，并曾引发人类历史上三次历史性大流行。鼠疫耶尔森菌的种群结构分为5个主要分支（分支0-4）和超过30个亚群，这些种系群表现出强烈的地理聚集性，并且与特定的啮齿动物宿主属相关。这种高度单态性的物种在其系统发育树中表现出多分类，表明存在尚未解决的关系。代表性例子包括导致1-4分支快速出现的“大爆炸”节点，以及与第三次大流行相关的1.ORI系统发育群的基节点。典型的鼠疫耶尔森菌菌株通常含有三个毒力质粒：pCD1、pMT1和pPCP1。pCD1质粒遗传自假结核耶尔森菌，而pMT1和pPCP1则是在鼠疫耶尔森菌种形成初期独特获得的。
与其祖先相比，鼠疫耶尔森菌的插入序列数量显著增加。这些元件与其他重复序列（如rRNA操纵子）一起，将基因组组织成不同的“基因组板块”，该术语类似于地质板块，如参考文献所述。尽管这些平板本身稳定，且不同菌株之间同源，但它们的排列方式差异很大，这使得鼠疫耶尔森菌基因组成为一个动态实体，并成为理解频繁基因组重组对微生物适应性和致病性的影响及其驱动因素的模型。先前的研究表明该细菌存在谱系特异性基因组重排，但仅限于不到10个完整基因组。
为了弥补这一空白，该研究拓宽了基因组分析的范围，纳入了来自系统发育多样性的鼠疫耶尔森菌天然分离株集合的242个完整基因组。这一庞大的数据集能够探索鼠疫耶尔森菌种群内基因组连锁区的特征和相邻关系。研究鉴定了其进化过程中的关键重排事件，并量化了插入序列对这些变化的影响。这些结果从基因组重排的角度揭示了该病原体的进化动力学，并揭示了选择的特征，强调了重排在鼠疫耶尔森菌适应性和潜在毒力中的作用。
图1 242个鼠疫耶尔森菌全基因组的最大似然系统发育树（图源自Nature Genetics）
（来源：iNature）
参考文献：
[1]Wu Y, Yang C, Mu K, Guo Y, Song Y, Yang R, Cui Y. Insights into Yersinia pestis evolution through rearrangement analysis of 242 complete genomes. Nat Genet. 2025 Aug 4. doi: 10.1038/s41588-025-02264-5. Epub ahead of print. PMID: 40759755.
[2] Liang Y, Hou X, Wang Y, Cui Z, Zhang Z, Zhu X, Xia L, Shen X, Cai H, Wang J, Xu D, Zhang E, Zhang H, Wei J, He J, Song Z, Yu XJ, Yu D, Hai R. Genome rearrangements of completely sequenced strains of Yersinia pestis. J Clin Microbiol. 2010 May;48(5):1619-23. doi: 10.1128/JCM.01473-09. Epub 2010 Mar 3. PMID: 20200297; PMCID: PMC2863931.