慢性乙型肝炎仍然是重大健康挑战，世卫组织估计，2022年全球2.54亿人有慢性乙肝病毒（HBV）感染，每年有120万新发感染者。 

　　由于患者肝脏中存在的共价闭合环状DNA（cccDNA）难以彻底清除，HBV感染目前尚无根治性疗法，治疗慢性乙肝的主要方法是使用抗病毒药物长期最大程度地抑制病毒复制，或增强宿主的免疫反应以增强病毒清除能力。约15%-40%的患者接受目前标准抗病毒疗法，例如核苷（酸）类似物，但无法完全抑制血清HBV DNA，导致持续性低水平病毒血症（LLV），这种“病毒清除不彻底”的状态会增加肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的风险。 

　　日前，《柳叶刀》旗下期刊eClinicalMedicine发表一项由中国多中心团队完成的2期试验。结果显示，在长期接受核苷类似物（NUC）治疗的LLV慢性乙肝患者中，新型HBV衣壳组装调节剂GST-HG141能高效抑制残留HBV DNA和前基因组RNA（pgRNA）水平：不同剂量组81.5%~84%患者在治疗24周后血清HBV DNA水平低于检测下限（< 20 IU/mL），接受治疗的患者超过55%实现pgRNA水平低于可检测下限，显示对cccDNA库具有潜在作用，治疗安全性耐受性良好。论文共同通讯作者为吉林大学白求恩第一医院牛俊奇教授、高沿航教授和广生中霖公司张玉华博士。 

截图来源：eClinicalMedicine 

　　GST-HG141是一种新型口服HBV核心蛋白组装调节剂，靶向作用于HBV生命周期的多个关键阶段。它能够加速HBV衣壳的组装并稳定衣壳结构，促使形成实际不含遗传物质（如HBV DNA和pgRNA）的空病毒颗粒，从而阻断病毒复制。此外，GST-HG141还能抑制HBV衣壳的脱壳及其进入肝细胞核，从而可能减少cccDNA库。 

　　这项随机双盲安慰剂对照试验于2023-2024年在中国10个中心开展，纳入90例接受NUC治疗超1年但仍处于LLV状态（HBV DNA水平20~2000 IU/mL，且丙氨酸氨基转移酶[ALT]≤5倍正常值上限）的慢性乙肝患者，患者基线平均HBV DNA水平约300~450 IU/mL。 

　　患者按1:1:1分组，在原有NUC治疗基础上，分别接受GST-HG141低剂量（50 mg，每日两次）、高剂量（100 mg，每日两次）或安慰剂治疗24周。低剂量组有1名患者在随机分组后退出研究，未接受研究药物治疗。最终实际80名患者完成治疗并纳入符合方案分析，包括低剂量组25名、高剂量组27名、安慰剂组28名。 

　　研究主要终点为24周时血清HBV DNA低于检测下限（< 20 IU/mL）的比例，GST-HG141低剂量组为84.0%（21/25）、高剂量组为81.5%（22/27），均显著优于安慰剂组32.1%（9/28），绝对差异分别为51.9%和49.3%（p<0.05）。 

　　论文指出，既往研究表明，对于LLV患者，当更换NUC方案或添加第二种NUC联合治疗时，在48周治疗后血清HBV DNA抑制率可达到50%，而这项研究中，安慰剂组LLV患患者经过24周的持续NUC治疗后，HBV DNA抑制率在30%左右；LLV患者在继续接受NUC治疗的基础上加用GST-HG141，24周治疗HBV DNA抑制率就超过80%，明显优于延长或替代NUC疗法的历史数据。 

　　同时，治疗快速起效，GST-HG141两个剂量组患者的实现抑制（HBV DNA <20 IU/mL）的中位时间均为15天。在整个治疗期间，GST-HG141治疗组对HBV的抑制率始终保持在70%以上。 

　　▲每次随访时，符合方案患者中，HBV DNA<20 IU/mL的患者比例；蓝线-高剂量组，绿线-低剂量组，灰线-安慰剂组（图片来源：参考资料） 

　　GST-HG141治疗组患者的HBV DNA降幅也更大，低剂量组和高剂量组的平均降幅分别为1.15-1.16 log₁₀ IU/mL，显著大于安慰剂组降幅0.33 log₁₀ IU/mL（p<0.0001）。 

　　研究团队也分析了pgRNA——可提示cccDNA情况的指标。GST-HG141低剂量组、高剂量组和安慰剂组分别有20例、20例和21例基线pgRNA阳性患者接受了相关评估，治疗结束时，各组血清HBV pgRNA水平低于定量下限（1000拷贝/mL）的患者比例分别为60.0%、55.0%和9.5%，相对于基线的对数转换降幅分别为1.6 Log₁₀拷贝/mL、1.7 log₁₀拷贝/mL和0.1 log₁₀拷贝/mL。 

　　安全性分析在至少接受一剂研究治疗的89名患者中进行。数据显示各组不良事件发生率相当（79.3% vs 70% vs 70%）。常见不良事件为ALT/AST轻度升高，低剂量组和高剂量组的发生率相似（发生率6.7%-6.9%）。 

　　图片来源：123RF 

　　总体而言，这些结果表明，GST-HG141能够加速并维持HBV抑制，使其成为LLV患者NUC治疗基础上有前景的辅助疗法，值得进一步研究其长期疗效以及与其他抗病毒药物的联合用药的效果。 

　　2024年，中国国家药品监督管理局（NMPA）已授予GST-HG141“突破性疗法”认定，期待这款疗法持续取得积极进展，为乙肝防控带来全新治疗选择。 

 

　　（来源：医学新视点） 

　　原文出处：Wang C, Kong F, Gao H, Cai D, Zhang G, Ning Q, Zhong B, Liu Z, Su Z, Wu G, Hou J, Mao J, Zhang T, Wu W, Yan W, Yan X, Li G, Gao Y, Zhang G, Niu J. Safety and efficacy of GST-HG141, a novel HBV capsid assembly modulator, for the treatment of chronic hepatitis B patients with low-level viremia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study. EClinicalMedicine. 2025 Aug 2;87:103400. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103400. PMID: 40808966; PMCID: PMC12341701. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40808966/