多发性硬化是全球青壮年非创伤性致残的首要病因。在神经科学漫长的攻坚史上，进展型多发性硬化症(PMS)始终是令医学界束手无策的堡垒—这种以不可逆转的神经退化为特征的顽疾，每年摧毁全球数十万患者的运动能力与感知功能，传统药物对其进行性恶化的病程束手无策。近年来越来越多的研究证据显示，B细胞谱系，特别是终末分化的CD20阴性的浆母细胞/浆细胞（PB/PCs），在PMS的病理进程中发挥着核心作用。这些细胞在CNS腔室内持续产生免疫球蛋白（寡克隆带OCBs和κ游离轻链KFLC），并通过抗原呈递与细胞因子分泌，驱动局部化、慢性化的神经炎症。然而，现有靶向CD20的B细胞清除疗法无法有效清除这些不表达CD20的PB/PCs，且其向CNS的渗透有限。 

　　  

　　2025年10月15日，华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟/田代实/秦川教授团队在国际顶尖学术期刊《细胞》上发表重大研究成果，在全球首次证实自体靶向B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗进展型多发性硬化中的安全性和有效性。该研究不仅颠覆了现有的治疗范式，更揭示了中枢神经系统免疫微环境的全新调控机制。 

　　核心研究发现 

　　1）良好的安全性与初步的有效性 

　　治疗相关不良事件均在可控范围内。5例患者中4例（80%）观察到1级细胞因子释放综合征（CRS），所有患者均未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），所有≥3级的血细胞减少症均发生于输注后40天内，并随后恢复，未发生严重感染事件。所有5名患者均显示出神经功能改善的客观证据：EDSS评分改善，9HPT和T25FW测试时间缩短等。影像学评估显示无新增T2病灶，且两例患者出现T2病灶体积的缩小。 

　　  

　　2） CAR-T细胞的体内扩增与跨室迁移 

　　拷贝数检测与单细胞测序数据均显示，输注后的CAR-T细胞在外周血、骨髓及脑脊液中迅速扩增，约第10天达峰，并可在至少3个月内持续检测到。尤为重要的是，研究发现CAR-T细胞能够高效迁移至CNS腔室，并且脑脊液(CSF)中的CAR-T细胞表现出独特的动力学特征：其表现出更低的耗竭特征和更长的持久性，提示CNS为CAR-T细胞提供了一个相对有利的存活微环境。 

　　  

　　3）高效清除致病性B细胞谱系 

　　CAR-T细胞治疗后，光谱流式与单细胞测序分析均显示，所有区室（外周血、骨髓、CSF）中的PB/PCs被显著且持续地清除。BCR序列分析进一步发现，治疗前CSF中PB/PCs的互补决定区3（CDR3）的替换/沉默突变比率（R/S）显著高于健康对照，提示其经历了强烈的抗原驱动选择，是活跃的病理参与者。治疗后，伴随PB/PCs的清除，患者CSF中的KFLC水平显著下降，OCB转阴，证实了鞘内病理性免疫球蛋白合成的终止。并且，再生的PB/PCs具有较低的CDR3区的突变频率和有义突变/无义突变（R/S）比例，提示其功能的正常化。 

　　  

　　4）改善小胶质细胞介导的中枢神经炎症 

　　单细胞转录组CellChat分析揭示了PMS CNS免疫微环境的核心病理特征：B淋巴细胞与小胶质细胞样细胞（microglia-like cells）之间存在强大的促炎信号交互，共同驱动慢性神经炎症。抗BCMA CAR-T治疗成功清除B细胞谱系后，这一“病理轴心”被打破，小胶质细胞样细胞的炎症相关通路活性显著下调，CSF内细胞间相互作用网络强度减弱，促炎细胞因子水平下降。TSPO PET-MR分子影像结果显示3名患者脑内TSPO信号显著降低，为CAR-T疗法可减轻小胶质细胞介导的神经炎症提供了强有力的影像学证据。 

　　  

　　本项发表于《Cell》的研究具有深远的学术价值与临床意义： 

　　1）概念验证（Proof-of-Concept）：首次在人体中证实了抗BCMA CAR-T疗法治疗PMS的可行性与巨大潜力，为应用细胞免疫疗法治疗中枢神经系统自身免疫病提供了里程碑式的证据。 

　　2）机制深度挖掘：研究超越了传统的临床疗效观察，利用单细胞多组学技术，从克隆动力学、表观遗传学、细胞互作等多个层面，深度阐释了CAR-T细胞在不同生理区室中的动态规律及其重塑CNS免疫稳态的潜在机制，为优化治疗策略提供了宝贵的数据基础。 

　　3）范式转变：该策略代表了一种从“免疫抑制”向“免疫重置”的治疗范式转变，旨在通过一次性清除疾病的核心驱动细胞（致病性PB/PCs），从而实现长期、深度的病情缓解。 

　　  

　　该团队长期聚焦于神经系统重大疾病的机制探索和创新治疗研究，在全球率先将靶向B淋巴细胞的CAR-T细胞疗法用于多种难治性神经免疫疾病，使83%的难治性患者实现了两年以上无复发，达到无需药物维持的长期临床缓解状态。继视神经脊髓炎（Science immunology 2024；Brain 2023；STTT 2023）、免疫介导性坏死性肌病(PNAS 2024)、重症肌无力(EMBO Molecular Medicine 2024)和慢性吉兰巴雷综合征（Med 2025)等神经免疫疾病之后，该团队在进展型多发性硬化再次取得创新性突破（Cell 2025)，进一步拓展了CAR-T细胞疗法在神经免疫病中的应用场景，同时为个体化治疗策略的开发奠定了重要基础，代表了从“免疫抑制”向“免疫重置”的治疗理念转变，有望实现神经免疫疾病长期、深度的缓解。 

 

　　（来源：神经免疫风向标） 

　　原文出处：Konitsioti AM, Prüss H, Laurent S, Fink GR, Heesen C, Warnke C. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for autoimmune diseases of the central nervous system: a systematic literature review. J Neurol. 2024 Oct;271(10):6526-6542. doi: 10.1007/s00415-024-12642-4. Epub 2024 Sep 14. PMID: 39276207; PMCID: PMC11446985. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39276207/