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Nature | 扎心！胖子运动只能变成一个健壮的胖子的原因找到了：肥胖记忆竟然写进了细胞里
减轻体重以改善代谢健康和相关的合并症是治疗肥胖的主要目标。然而，保持减肥是一项相当大的挑战，特别是当身体似乎保留了一种防止体重变化的致肥记忆时。克服这一障碍以取得长期治疗成功是困难的，因为支持这一现象的分子机制在很大程度上仍然未知。
2024年11月18日，瑞士苏黎世联邦理工学院Ferdinand von Meyenn团队在Nature 在线发表题为“Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss”的研究论文，该研究通过使用单核RNA测序，发现人类和小鼠脂肪组织在明显的体重减轻后都保留了细胞转录的变化。此外，该研究发现持续肥胖诱导的小鼠脂肪细胞表观基因组改变会对其功能和对代谢刺激的反应产生负面影响。
携带这种致肥记忆的小鼠表现出加速反弹的体重增加，表观遗传记忆可以解释未来脂肪细胞对进一步高脂肪饮食喂养的转录失调。总之，该研究结果表明，在小鼠脂肪细胞和其他细胞类型中，存在一种主要基于稳定表观遗传变化的致肥记忆。这些变化似乎使细胞在致肥环境中产生病理反应，从而导致了在节食过程中经常出现的“溜溜球”效应。在未来针对这些改变可以改善长期的体重管理和健康结果。
肥胖及其相关的合并症代表着巨大的健康风险。控制肥胖的主要临床目标是实现明显的体重减轻（WL），通常通过严格的饮食和生活方式干预，药物治疗或减肥手术（BaS）。依赖于行为和饮食改变的策略往往只能带来短期的减肥效果，而且容易受到“溜溜球”效应的影响，随着时间的推移，个体的体重会反弹。这种反复出现的模式可能部分归因于（致肥性）代谢记忆，即使在显著的WL或代谢改善后仍然存在。事实上，在小鼠脂肪组织（AT）或基质血管部分（SVF）中，已经报道了先前代谢状态的持久表型变化，即代谢记忆，而在肝脏中，这些变化是可逆的。免疫室WL后的持续改变，以及许多器官内皮细胞中肥胖的转录和功能记忆也有报道。
表观遗传机制和修饰对于体外和体内脂肪细胞的发育、分化和身份维持至关重要，但也有望成为肥胖细胞记忆的关键因素。例如，持久的染色质可及性变化与小鼠骨髓细胞肥胖的病理记忆有关，此外，冷暴露研究表明（表观遗传）细胞记忆的存在。迄今为止，大多数人类研究都集中在大量组织或全血中的DNA甲基化分析上，以评估假定的细胞记忆。这些报告可能与细胞类型组成的变化相混淆，细胞类型组成在WL期间的AT中没有得到很好的表征，因此最重要的是作为细胞表观遗传记忆的指标。
人类AT在BaS诱导WL后仍保留细胞转录变化（图源自Nature ）
总之，个体细胞是否保留代谢记忆以及是否通过表观遗传机制赋予代谢记忆仍未得到解决。为了解决这一问题，研究人员首先对肥胖个体以及瘦、肥胖和曾经肥胖的小鼠进行了AT的单核RNA测序（snRNA-seq），确认了存在保留的转录变化，其次，通过表征小鼠脂肪细胞的表观基因组，揭示了表观遗传致肥记忆的长期持久性。
该研究通过使用单核RNA测序，发现人类和小鼠脂肪组织在明显的体重减轻后都保留了细胞转录的变化。此外，该研究发现持续肥胖诱导的小鼠脂肪细胞表观基因组改变会对其功能和对代谢刺激的反应产生负面影响。携带这种致肥记忆的小鼠表现出加速反弹的体重增加，表观遗传记忆可以解释未来脂肪细胞对进一步高脂肪饮食喂养的转录失调。
总之，该研究结果表明，在小鼠脂肪细胞和其他细胞类型中，存在一种主要基于稳定表观遗传变化的致肥记忆。这些变化似乎使细胞在致肥环境中产生病理反应，从而导致了在节食过程中经常出现的“溜溜球”效应。在未来针对这些改变可以改善长期的体重管理和健康结果。
（来源：iNature）
原文出处：Hinte LC, Castellano-Castillo D, Ghosh A, Melrose K, Gasser E, Noé F, Massier L, Dong H, Sun W, Hoffmann A, Wolfrum C, Rydén M, Mejhert N, Blüher M, von Meyenn F. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature. 2024 Dec;636(8042):457-465. doi: 10.1038/s41586-024-08165-7. Epub 2024 Nov 18. Erratum in: Nature. 2025 Jul;643(8073):E24. doi: 10.1038/s41586-025-08909-z. PMID: 39558077; PMCID: PMC11634781.