自从演员克里斯・海姆斯沃斯公开自己携带 APOE4 基因、阿尔茨海默病风险升高后，这个 “高危基因” 就成了大众关注的焦点。如今，奥胡斯大学与马克斯・德尔布吕克分子医学中心的研究团队在《自然・代谢》杂志发表的新研究，终于揭开了 APOE4 致险的关键机制——它会切断神经元的 “备用能源”，让衰老大脑在葡萄糖供能不足时 “断粮”，而这一发现也为阿尔茨海默病的预防和治疗带来了新希望。 

　　  

　　我们的大脑每秒都在消耗大量能量，年轻时主要靠葡萄糖 “供能”。但随着年龄增长，脑细胞利用葡萄糖的能力会逐渐减弱，就像旧机器烧不动原来的燃料。研究负责人、奥胡斯大学生物医学系的 Thomas Willnow 教授解释：“衰老大脑里葡萄糖代谢效率下降，神经元必须切换到‘备用能源’才能维持功能，我们首次证实，这种备用能源就是脂质，尤其是长链脂肪酸（LCFAs）。” 

　　而让神经元能 “烧脂质” 的关键，在于一个叫 “sortilin（SORT1）” 的受体。研究发现，星形胶质细胞会分泌载脂蛋白 E（apoE），把脂质打包成 “能量包裹”；神经元上的 sortilin 受体就像 “收货员”，专门对接 apoE3（最常见的 apoE 亚型），把脂质 “签收” 进细胞里。这些被摄取的脂质（比如鱼油、植物油中的多不饱和脂肪酸 PUFAs）会转化成信号分子，激活细胞核里的 “能量调节器”——过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）。PPARα 会进一步 “下令” 启动脂质代谢相关基因（比如负责转运 LCFAs 进入线粒体的 CPT1A 基因），让神经元能用脂质产生能量，完美弥补葡萄糖供能的不足。 

　　可 APOE4 这个 “坏变体” 会打乱这一切。研究团队用人源化小鼠（携带人类 APOE3 或 APOE4 基因）和诱导多能干细胞（iPS）培育的人类神经元、星形胶质细胞做实验发现：APOE4 会像 “卡住齿轮” 一样，阻止 sortilin 受体的回收——受体被卡在细胞内的早期内体里，没法回到细胞膜上继续 “签收” 脂质包裹。没有足够的脂质进入神经元，PPARα 就无法被激活，脂质代谢通路也成了 “摆设”。当葡萄糖供应减少时（比如衰老导致的大脑糖代谢下降），APOE4 携带者的神经元既用不好葡萄糖，又用不了脂质，只能陷入 “能量危机”，时间久了就容易出现功能衰退，这也解释了为何 APOE4 会让阿尔茨海默病风险足足升高 12 倍（纯合子携带者）。 

　　  

　　更关键的是，研究还找到了 “破局” 的可能。团队发现，给 APOE4 或 sortilin 缺陷的神经元补充 PPARα 激动剂（比如药物 bezafibrate），能重新激活脂质代谢通路——原本 “不会用脂质” 的神经元，在药物作用下能重新启动 CPT1A 等基因，恢复对 LCFAs 的利用。此外，补充富含 PUFAs 的食物（如深海鱼油、坚果、植物油中的 Omega-3、Omega-6 脂肪酸）也有帮助，因为这些脂肪酸是激活 PPARα 的 “天然燃料”，能帮神经元更好地储备备用能量。 

　　Willnow 教授特别强调，携带 APOE4 绝不等于 “一定会得阿尔茨海默病”：“风险升高不代表疾病必然发生，健康的生活方式，比如均衡饮食、规律运动，能显著改善大脑代谢环境。我们的数据也显示，即使是功能较弱的神经元，给足‘好脂质’也能表现得更好。” 更让人期待的是，市场上已有不少调节脂质代谢的老药，研究团队正计划通过干细胞模型验证这些药物能否 “老药新用”，为阿尔茨海默病治疗提供新方案。 

　　 “现在我们知道了问题的核心是‘能量切换失败’，接下来就是找到让这个切换重新工作的方法。”Willnow 说，“如果能通过药物或营养补充，帮 APOE4 携带者的神经元重新用上脂质能源，或许就能延缓甚至阻止大脑功能衰退——这不仅是针对阿尔茨海默病，也为所有衰老相关的大脑健康问题提供了新思路。” 

 

　　（来源：生物谷） 

　　原文出处：Greda AK, Gomes JP, Schmidt-Krueger V, Zurawska-Plaksej E, Fritsche-Guenther R, Rudolph IM, Telugu NS, Cömert C, Kirwan J, Kunz S, Rothe M, Johannsen M, Diecke S, Bross P, Willnow TE. Interaction of sortilin with apolipoprotein E3 enables neurons to use long-chain fatty acids as alternative metabolic fuel. Nat Metab. 2025 Oct 16. doi: 10.1038/s42255-025-01389-5. Epub ahead of print. PMID: 41102453. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41102453/