精神分裂症1（DISC1）的破坏对于神经元发育至关重要，并且与各种精神疾病有关。转录组学和蛋白质组学分析发现寨卡病毒（ZIKV）感染增强了DISC1的表达，但其在 ZIKV 感染、先天性寨卡综合征（CZS）发病以及 ZIKV 诱导的长期神经发育缺陷中的功能作用尚未明确。 

　　2025年11月7日，中山大学罗欢乐唯一通讯在Nature Communications 在线发表题为“DISC1 Protects Against Zika Virus Infection and Long-Term Neurological Damage Through AMPK-mTOR-Mediated Autophagy”的研究论文。研究证明DISC1在人胎盘细胞、神经胶质细胞，以及小鼠巨噬细胞和原代皮质细胞中均能抑制ZIKV感染。 

　　DISC1还可减少ZIKV从外周组织向小鼠关键器官的扩散，从而降低胎儿流产率和宫内生长受限的发生。值得注意的是，DISC1与脑损伤及ZIKV引发的长期效应相关，这些长期效应包括记忆力减退、焦虑和抑郁减轻、社交能力及社交新颖性下降。机制上，DISC1通过增强AMPKα磷酸化、降低mTOR磷酸化激活自噬，进而抵御ZIKV感染。此外，DISC1可与LC3相互作用进一步激活自噬，这一过程也部分参与了对ZIKV感染的抑制。综上，DISC1在调控ZIKV感染、减轻CZS症状及ZIKV诱导的神经认知功能下降中发挥关键作用。 

　　寨卡病毒（ZIKV）是一种嗜神经性黄病毒，对孕妇构成重大风险，可能导致胎儿和婴儿出现多种发育缺陷。这些缺陷包括小头畸形、大脑发育问题以及视力和听力损失等感觉障碍，统称为先天性寨卡综合征（CZS）。除了这些即时缺陷外，与寨卡病毒垂直传播相关的长期神经发育障碍可能会随时间逐渐显现。这些影响甚至可能出现在出生时头围正常或出生时没有明显症状的婴儿身上。最近一项针对216名产前接触寨卡病毒的儿童的随访研究发现，只有3.7%的病例存在小头畸形。然而，尽管没有明显的CZS迹象，但40.4%的儿童在评估认知、语言和运动领域的Bayley-III神经发育评估中得分低于平均水平。这些发现强调需要更好地了解宿主与寨卡病毒的相互作用，无论是在急性感染期间还是在明显康复后，以确定可以减少发育影响并最大限度地减少寨卡病毒造成的长期损害的潜在干预措施。然而，对寨卡病毒发病机制和长期神经系统结果至关重要的宿主因素在很大程度上仍未确定。通过对感染ZIKV的人妊娠早期绒毛外滋养层细胞（HTR8）的转录组学和蛋白质组学分析，研究确定了精神分裂症1型破坏（DISC1）是ZIKV感染的潜在分子调节因子。 

　　尽管DISC1基因已被提出为精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍和潜在自闭症谱系障碍等精神疾病的危险因素，但大多数支持遗传证据都来自罕见的家族病例。大规模全基因组关联研究（GWAS）尚未复制这些发现，这表明DISC1基因与常见精神疾病之间的遗传关联是有限的，可能不会推广到更广泛的人群。尽管缺乏强有力的遗传证据，但DISC1蛋白在功能上与神经精神疾病的发病机制有关。DISC1蛋白是神经元发育的关键调节因子，特别是通过其与控制微管动力学和神经元迁移的LIS1/NDEL1/动力蛋白复合物的相互作用。 

　　DISC1的C端截断会破坏其支持神经突生长的能力并导致皮质发育异常——这些表型与精神分裂症风险增加有关。DISC1还通过与KIAA1212相互作用调节AKT-mTOR信号通路，直接调节成人大脑中新神经元的发育。此外，DISC1直接与LC3结合以促进线粒体自噬，从而保护突触可塑性免受Aβ积累诱导的毒性。尽管DISC1具有多种功能，但其在病毒感染中的作用仍未得到充分探索。一项研究表明，流感病毒（H1N1）感染可能导致DISC1聚集，可能导致突触核蛋白病或某些精神障碍的发病机制，将DISC1定位为潜在的危险因素。然而，DISC1在病毒感染中的具体作用尚不清楚。 

　　WT和KD新生小鼠海马体中ZIKV诱导的神经元损伤及自噬改变（摘自nature communications） 

　　在这项工作中，研究发现了DISC1作为限制寨卡病毒感染的宿主因子的先前未被认识的作用。研究证明DISC1可抑制胎盘和神经元细胞中的病毒复制，限制病毒向关键器官的传播，并减轻不良妊娠结局。此外，DISC1与ZIKV相关的行为改变有关。机制上，DISC1通过激活AMPK-mTOR信号通路和与LC3的相互作用促进自噬，从而增强宿主抗病毒防御。总的来说，这些发现确定了DISC1是急性感染和长期神经系统结果的关键调节因子，为宿主-病毒相互作用提供了新的见解。 

 

　　（来源：iNature） 

　　原文出处：Zhang S, Zha H, Chen Q, Li N, Zheng C, Xie T, Ma P, Tian W, Bai S, Luo C, Wang N, Zou X, Fang S, Jiang Y, Yuan J, Wu N, Sun C, Shu Y, Luo H. DISC1 Protects Against Zika Virus Infection and Long-Term Neurological Damage Through AMPK-mTOR-Mediated Autophagy. Nat Commun. 2025 Nov 7;16(1):9841. doi: 10.1038/s41467-025-64809-w. PMID: 41203603; PMCID: PMC12595038. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41203603/