呼吸道病毒，尤其是冠状病毒（CoVs）与甲型流感病毒（IAVs），是引发全球大流行并持续威胁人类公共卫生的主要病原体。引发COVID-19的SARS-CoV-2已导致全球超过700万人死亡，深刻影响了世界；新世纪首次流感大流行在2009年席卷全球，造成至少20万人死亡。面对病毒侵袭，人体的先天免疫反应，特别是干扰素（IFNs）及其诱导的下游干扰素刺激基因（ISGs），构成了抵御病毒的第一道防线。大量证据表明，I型干扰素（IFN-I）反应的延迟或受损是导致COVID-19和流感重症的关键标志。其中由IFN诱导的单个ISG是构成保护性抗病毒应答的重要组成部分，解析关键ISG如何抑制病毒感染，成为当前研究的焦点。2025年12月12日，赵金存教授团队在《Nature Microbiology》上发表题为“Interferon-stimulated gene GALNT2 restricts respiratory virus infections”的研究论文，首次系统阐明O-GalNAc糖基转移酶2（GALNT2）作为关键ISG，在SARS-CoV-2和IAV等呼吸道病毒感染中的发挥重要的抗病毒功能，为广谱抗病毒治疗提供新靶点。 

　　为了探究关键ISG表达水平与COVID-19严重程度的相关性，该研究团队首先整合COVID-19患者支气管肺泡灌洗液（BALF）和外周血单核细胞（PBMC）的单细胞RNA测序数据，综合数据分析发现，GALNT2在COVID-19轻症患者气道上皮细胞和恢复期PBMC中的表达水平显著高于重症患者，提示GALNT2表达水平与病毒清除和感染进程密切相关。随后，该团队进一步分析已公开的全基因组关联分析（GWAS）数据，研究人员发现携带GALNT2基因单核苷酸多态性（SNP）与COVID-19和IAV感染的易感性、严重程度、住院风险等高度相关（图1）。以上研究结果提示，GALNT2在病毒感染中可能发挥重要的抗病毒作用。 

　　图1. GALNT2表达水平与COVID-19疾病严重程度相关 

　　体外和体内功能实验进一步证实，过表达GALNT2可以显著抑制SARS-CoV-2（包括WT和Omicron变异株）、HCoV-OC43、HCoV-229E以及多种亚型IAV（包括H1N1、H3N2、H9N2）的复制。相反，敲除内源性GALNT2则导致病毒复制显著增强，在敲除细胞系中回补GALNT2可有效限制病毒的感染。该团队发现GALNT2能在病毒感染时通过干扰素途径诱导，认为其作为新型ISG在病毒感染中发挥广谱抗病毒活性。基于细胞实验结果，该研究团队构建了GALNT2 KO小鼠，发现内源性GALNT2敲除显著增强病毒的感染，表现为更多的体重减轻、更低的存活率以及更高的病毒复制滴度。相反，使用AAV9载体滴鼻过表达GALNT2（AAV9-GALNT2）可明显减轻病毒感染的严重程度。值得关注的是，该团队在天然免疫缺陷的IFNAR KO和STAT1 KO小鼠中过表达GALNT2，都可显著降低SARS-CoV-2复制滴度，证明过表达GALNT2可以为免疫缺陷的群体提供有效保护（图2）。 

　　图2. GALNT2在体内保护小鼠拮抗SARS-CoV-2和IAV感染 

　　机制研究表明，GALNT2作为O-GalNAc糖基转移酶，直接O-糖基化修饰SARS-CoV-2刺突蛋白（Spike, S）的S810和S813位点，阻碍蛋白酶（TMPRSS2）对Spike S2’的切割，进而抑制病毒与宿主细胞的膜融合过程。同样，GALNT2可O-糖基化修饰IAV血凝素（HA）蛋白的裂解位点，阻断其蛋白切割与融合功能。本研究进一步使用cell-cell fusion、假病毒包装、类病毒颗粒(VLP)感染等方法，验证被GALNT2 O-糖基化修饰的子代病毒入侵功能受损，这揭示了GALNT2在病毒多轮复制中发挥抗病毒作用的分子机制（图3）。 

　　图3. GALNT2依赖的O-糖基化修饰SARS-CoV-2 Spike和IAV HA 

　　值得注意的是，该研究运用反向遗传技术，进一步发现病毒难以通过简单突变逃逸GALNT2的抗病毒作用。虽然S810/813位点突变病毒（S810/813A，S810/813I）在细胞和小鼠水平能逃逸GALNT2的抗病毒作用，但这些突变同时严重损害了病毒自身的复制能力和膜融合效率。这解释了为何自然演化中出现的相关突变株会迅速消失（图4）。因此，Galnt2作用靶点非常保守，而且病毒无法简单通过突变逃逸其抗病毒作用，为广谱抗病毒药物开发提供了全新视角。 

　　图4. S810/813是介导GALNT2抑制SARS-CoV-2感染的主要靶点 

　　总之，这项研究首次系统性揭示GALNT2为一个由干扰素诱导、具有广谱抗病毒活性的关键效应分子，通过O-糖基化修饰病毒膜蛋白发挥抑制病毒感染入侵的全新机制。本研究不仅深化了对宿主-病毒相互作用的理解，也为开发针对新冠病毒、流感病毒等呼吸道病原的广谱抗病毒策略提供了新靶点与理论基础。 

　　赵金存教授、汪少伯研究员、中山大学毛洋教授、肇静娴教授、美国爱荷华大学Stanley Perlman教授、清华大学丁强教授为共同通讯作者。广州医科大学/广州实验室冉伟副研究员、博士研究生杨惊鸿、喻实副研究员、胡庆涛副教授、中山大学博士研究生何羽骐为共同第一作者。本研究获得科技部重点研发计划、国家自然科学基金等多个项目的资助和支持。 

 

　　（来源：呼吸疾病全国重点实验室、生命科学前沿） 

　　原文出处：Ran W, Yang J, Yu S, Hu Q, He Y, Wang S, Wei C, Sun J, Zhu A, Li F, Zhang L, Li P, Hu H, Pan R, Yu Y, Yuan Y, Sun L, Wang Y, Zhang Z, Chen Z, Liu D, Yan Q, Wang D, Yu K, Wang Y, Zhuo J, Zhuang Z, Tao H, Zeng Q, Zhou K, Chen F, Tang W, Zhou Y, Bai R, Xu Y, Li N, Dai J, Zhao H, Park JE, Wang T, Ding Q, Perlman S, Zhao J, Mao Y, Wang S, Zhao J. Interferon-stimulated gene GALNT2 restricts respiratory virus infections. Nat Microbiol. 2025 Dec 12. doi: 10.1038/s41564-025-02200-7. Epub ahead of print. PMID: 41387548. 

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41387548/