α-疱疹病毒已进化出突破宿主免疫防御并造成严重损伤的策略。

2026年2月16日, 北京大学张改平和孔正杰共同通讯在Autophagy 在线发表题为“Alphaherpesvirus UL48 homologs degrade STING1 by selective autophagy”的研究论文。该研究揭示，伪狂犬病毒（PRV）的皮层蛋白UL48可通过选择性巨自噬/自噬途径触发STING1降解，从而抑制I型干扰素信号传导。

其机制在于，UL48招募E3泛素连接酶TRIM21（三联基序蛋白21），后者催化STING1发生K33/K63连接型泛素化，进而被货物受体CALCOCO2/NDP52识别并导向溶酶体降解。此外，多种α-疱疹病毒皮层蛋白UL48的同源物同样靶向STING1并促使其降解。重要的是，这一现象在其他由PRV UL48同源物驱动的疱疹病毒（如单纯疱疹病毒-1 [HSV-1] 和猴α疱疹病毒2型 [CHV-2]）中亦被观察到。同时，UL48缺陷的PRV与HSV-1突变病毒在小鼠模型中表现出致病性减弱。综上所述，本研究阐明了一种α-疱疹病毒利用UL48蛋白逃逸宿主免疫应答的新机制。

疱疹病毒编码多种蛋白质，通过不同方式调控宿主免疫应答并促进病毒免疫逃逸。伪狂犬病毒（PRV）属于α疱疹病毒家族成员，与单纯疱疹病毒1型（HSV-1）具有高度同源性。PRV的潜伏感染与清除是伪狂犬病领域面临的挑战。皮层蛋白是一类位于囊膜与衣壳之间、功能多样的蛋白质，可调控病毒复制与增殖。皮层蛋白UL48是α疱疹病毒家族编码的特异性蛋白，在调控病毒早期基因转录、病毒颗粒组装与成熟中发挥重要作用。在PRV中，UL48定位于细胞质与细胞核，且UL48缺陷病毒表现出复制能力减弱、噬斑尺寸缩小及病毒滴度下降，表明UL48对病毒复制至关重要。

UL48还可与UL46结合，形成保守的复合结构与功能单元。PRV可利用宿主去泛素化酶USP14减弱UL48的K63泛素化修饰，抑制SQSTM1/p62介导的选择性自噬，从而维持UL48蛋白稳定性。研究表明，HSV-1皮层蛋白UL48（VP16）可抑制NF-κB通路活化，阻止IRF3的募集，并减少I型干扰素产生。然而，PRV UL48是否同样具有免疫逃逸功能尚不明确。目前针对疱疹病毒UL48同源蛋白的研究较少，其生物学功能仍不清楚。

天然免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的关键防线。当PRV入侵时，胞质中的环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）可识别病毒DNA并催化形成环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP激活内质网定位蛋白STING1，活化的STING1募集TBK1，进而向IRF3传递信号。活化的IRF3发生核转位，启动I型干扰素产生。I型干扰素及其刺激基因（ISGs）的激活是宿主抵抗疱疹病毒感染所必需的。皮层蛋白对PRV逃逸宿主天然免疫系统至关重要。皮层蛋白UL21可通过诱导cGAS经选择性自噬降解来抑制I型干扰素产生；皮层蛋白UL13靶向降解STING1并抑制DNA信号通路；UL42可阻止ISGF3与干扰素刺激反应元件（ISRE）结合，抑制ISG基因表达下调。然而，PRV如何逃逸cGAS-STING1通路介导的抗病毒免疫尚未完全阐明。

干扰素介导的免疫应答对抗病毒免疫至关重要，并对适应性免疫具有广泛影响。然而，过度的免疫应答可导致组织损伤与自身免疫性疾病。与许多抗菌分子类似，维持免疫稳态的干扰素激活与信号通路对宿主健康极为关键。选择性自噬是通过含有泛素结合结构域（UBDs）和LC3相互作用区域（LIRs）的货物受体（如OPTN、CALCOCO2/NDP52和SQSTM1）捕获泛素标记的底物，并将其转运至自噬体进行降解的过程。越来越多的证据表明，选择性自噬可作为“刹车装置”精确调控免疫应答。例如，SQSTM1靶向STING1并促进其通过选择性自噬降解，从而抑制过度免疫应答；UXT结合SQSTM1并通过SQSTM1诱导STING1经选择性自噬降解，防止I型干扰素信号过度激活；CALCOCO2靶向经K27泛素化修饰的IRF3，并通过选择性自噬途径促进其降解。这些研究揭示了自噬在干扰素相关免疫信号中的重要作用。

本研究鉴定出α疱疹病毒皮层蛋白UL48同源物可作为STING1介导的免疫应答抑制剂。机制上，皮层蛋白UL48募集E3泛素连接酶TRIM21，促进STING1发生K33/K63泛素化修饰，并通过CALCOCO2介导的选择性自噬途径降解，从而拮抗抗病毒免疫应答。重要的是，本研究揭示了一种非经典的选择性自噬途径。作者还证实了UL48同源物具有保守的免疫抑制功能，阐明了α疱疹病毒逃逸宿主抗病毒免疫应答的重要机制。

（来源：iNature）

原文出处：Kong Z, Sun X, Zhai X, Fan S, Liu R, Hu W, Guan K, Zhang Y, He W, Zhang Y, Wan B, Li N, Kong Z, Zhang G. Alphaherpesvirus UL48 homologs degrade STING1 by selective autophagy. Autophagy. 2026 Feb 16:1-16. doi: 10.1080/15548627.2026.2614901. Epub ahead of print. PMID: 41697162.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41697162/