当前疫苗策略多为“一对一”设计，难以应对不断变异的病毒或新型病原体的突袭。科学家一直梦想开发一种能像“广谱抗生素”那样的“通用疫苗”，提供不依赖特定抗原的广泛保护。2026年2月19日，斯坦福大学Bali Pulendran团队在Science在线发表题为“Mucosal vaccination in mice provides protection from diverse respiratory threats”的研究论文，该研究朝这个梦想迈出了关键一步：研究人员成功开发出一种鼻内给药的脂质体黏膜疫苗。在小鼠模型中，该疫苗不仅能激发强大的抗原特异性T细胞反应，更能通过一套名为“整合器官免疫”的新机制，持久重塑肺部固有免疫细胞（肺泡巨噬细胞）的功能状态，从而为多种呼吸道病毒、细菌甚至过敏原提供长达数月的强力保护。这为未来应对新发、突发呼吸道传染病提供了全新的疫苗设计蓝图。

传统疫苗局限与“整合器官免疫”新策略

传统疫苗通过展示特定病原体的抗原（如新冠病毒的刺突蛋白）来训练免疫系统，其保护范围狭窄。本研究则另辟蹊径，其理论基础是此前观察到的“整合器官免疫”现象：即当器官内适应性免疫细胞与固有免疫细胞形成协同记忆时，能提供广泛保护。研究人员假设，通过黏膜接种激活肺部的这种协同免疫，或许能实现广谱防护。

新型疫苗平台：脂质体搭载双重“警报器”

为验证此想法，团队设计了一种新型疫苗。其核心是包裹两种TLR激动剂的脂质体：GLA与3M-052。它们分别靶向Toll样受体4和7/8，作为强效的“免疫警报器”。研究人员将这种脂质体与一种模型抗原（卵清蛋白）结合，通过鼻腔滴注给小鼠接种。

一种不针对特定病原体的黏膜疫苗的设计原则（图源自Science）

惊人效果：一苗防多病，保护持久

接种后的小鼠接受了多种呼吸道病原体的攻击测试。结果显示，单次鼻内接种可提供至少3个月的强效保护，防护范围极广：

• 病毒：包括SARS-CoV-2、SARS-CoV及蝙蝠来源的SHC014冠状病毒。
• 细菌：包括金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌。
• 过敏：还能有效预防屋尘螨引发的过敏性哮喘。

核心机制：T细胞“训练”巨噬细胞，实现功能重塑

保护机制是研究的最大亮点，它揭示了免疫系统“跨界合作”的精密过程：

1. 启动与驻扎：疫苗首先在肺部诱导产生了大量抗原特异性的CD4+和CD8+记忆T细胞，其中一部分分化为长期驻扎肺部的组织驻留记忆T细胞。
2. 关键“训练”：这些T细胞并非直接杀敌，而是扮演了“教官”角色。它们通过分泌一种名为RANKL的关键细胞因子，对肺部的“哨兵”细胞——肺泡巨噬细胞 进行了持久的“功能重编程”。
3. 表观遗传印记：这种重编程是表观遗传层面的，即改变了巨噬细胞相关基因的“开关”状态，使其长期保持“高警惕”模式：抗原提呈能力、吞噬能力及干扰素应答能力均获得持续性增强。这些被“训练”过的巨噬细胞是广谱保护的核心效应细胞。

高效应答：快速组建免疫“特遣部队”

当病原体入侵时，这套被预先激活的免疫系统能做出加速反应：在感染局部快速形成三级淋巴结构，加速募集和活化T细胞、B细胞，从而迅速控制感染、减轻炎症、保护肺组织。尽管病原载量显著降低，但并非绝对无菌，这种“控制性清除”策略可能避免了过度免疫损伤。

划时代意义：通用黏膜疫苗的蓝图

这项研究的意义非凡：

1. 概念突破：验证了通过黏膜接种诱导“整合器官免疫”来实现广谱、持久保护的可行性。
2. 机制创新：阐明了T细胞通过RANKL表观遗传重塑肺泡巨噬细胞 这一全新的免疫记忆形成与维持途径。
3. 平台价值：该TLR激动剂脂质体平台具有极强通用性，理论上只需更换包裹的抗原，即可快速开发针对不同病原体的疫苗。
4. 实用优势：鼻内接种方式无创、便捷，能直接在感染门户建立第一道免疫防线，特别适用于大规模免疫接种。

总之，这项研究突破了传统疫苗设计的范式，不仅为开发应对新发呼吸道传染病的“通用疫苗”提供了强有力的概念验证和平台技术，也深刻揭示了肺部免疫记忆形成的新规律，是免疫学与疫苗学领域的一项重大进展。

（来源：iNature）

原文出处：Zhang H, Floyd K, Fang Z, Hoffmann FA, Lee A, Froggatt HM, Bharj G, Xie X, Eppler HB, Santagata JM, Wang Y, Hu M, Fox CB, Arunachalam PS, Baric R, Suthar MS, Pulendran B. Mucosal vaccination in mice provides protection from diverse respiratory threats. Science. 2026 May 21;392(6800):eaea1260. doi: 10.1126/science.aea1260. Epub 2026 May 21. PMID: 41712698.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41712698/