靶向 PD-1/PD-L1、CTLA4等免疫检查点的免疫检查点抑制剂（ICI），已彻底改变了癌症治疗格局，但其临床获益在不同肿瘤类型中仍存在差异——对部分癌症患者而言，其效果堪称奇迹，能够产生持久疗效，甚至实现治愈；但大多数癌症患者对其无响应。

那么，同样的 ICI，为什么对有的人疗效显著，对有的人却完全无效？

现有的生物标志物，例如肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1 蛋白表达水平，已被证实为具有临床价值的预测生物标志物，但其准确性有限，难以实现可靠的患者筛选。更麻烦的是，这些标志物往往只在特定癌症类型中有效，换一个癌症类型就“失灵”，很难满足临床对不同癌症、不同免疫治疗方案的通用性预测需求。

2026 年 7 月 3 日，哈佛医学院、罗氏制药及浙江大学的研究团队在 Nature 子刊Nature Medicine上发表了题为：Generalizable AI predicts immunotherapy outcomes across cancers and treatments 的研究论文。论文第一作者申万祥博士已回国加入浙江大学药学院，建立人工智能驱动药物发现与精准医学实验室。

该研究开发了一款名为COMPASS的泛癌基础模型，仅需患者治疗前的肿瘤组织转录组数据，就能准确预测免疫治疗疗效，还能揭示背后的耐药机制。这项研究覆盖 33 种癌症、6 类免疫检查点抑制剂，在 16 个独立临床队列的 1133 名患者中验证，平均准确率比现有最佳方法提升 8.5%，为癌症免疫治疗的实验设计、转化研究以及精准决策辅助提供了有潜力的新工具，帮助医生判断哪些患者最能从 ICI 疗法中获益。

研究团队表示，免疫检查点抑制剂（ICI）是一种令人振奋的癌症治疗手段，过去十年间，其通过激活免疫系统来攻击并消灭癌细胞，彻底改变了癌症治疗。而现在，借助前沿的 AI 技术，我们可以在患者接受 ICI 治疗之前，识别出最有可能对特定 ICI 疗法产生治疗响应的人群。

免疫检查点抑制剂（ICI）是多种癌症的标准治疗方法，然而大多数癌症患者对此类疗法并无响应，且现有生物标志物在不同肿瘤类型和治疗方案之间泛化能力较差。提高对 ICI 疗法效果的预测能力，并阐明治疗响应与耐药的机制，对于指导个体化治疗、改善患者预后至关重要。

在这项新研究中，研究团队提出了一个泛癌基础模型——COMPASS，该模型利用概念瓶颈 Transformer 从肿瘤整体转录组中预测免疫治疗应答。

把“黑箱 AI”变成“可解释的生物学地图”

以往的 AI 预测模型，大多像“黑箱”：输入基因数据，输出疗效概率，中间的逻辑无法解释，医生和研究者都不知道模型到底“看”到了什么。而 COMPASS 的核心创新，在于采用了概念瓶颈 Transformer 架构，相当于给 AI 装了一套“生物学翻译系统”。

研究团队首先从文献中整理了 132 个经过验证的基因特征集，覆盖了免疫细胞类型、功能状态、信号通路、基质微环境等肿瘤免疫相关的生物学维度，最终归纳为 44 个“可解释的免疫概念”——包括细胞毒性 T 细胞活性、TGFβ 信号通路激活、内皮细胞介导的血管排斥、B 细胞缺陷等。

COMPASS 的工作流程可以分成三步——

1、编码：用基于 Transformer 的基因语言模型，把患者肿瘤组织的 15672 个蛋白编码基因的表达谱转化为上下文感知的基因嵌入；

2、映射：通过分层投影模块，把这些基因嵌入逐步聚合为 132 个细粒度基因集得分，再进一步浓缩为 44 个免疫概念得分，形成患者的“肿瘤免疫微环境画像”；

3、预测：基于这些生物学概念，用轻量级分类器输出患者对免疫治疗的应答概率。

这种设计的好处是，所有预测都能追溯到具体的生物学概念，不仅准，还“讲得清道理”。

用于可解释性免疫治疗反应预测的概念瓶颈基础模型

预训练+高效微调，小样本也能表现优异

为了让模型具备跨癌种的泛化能力，研究团队首先在 TCGA（癌症基因组图谱）的 10184 例肿瘤转录组数据上进行自监督对比学习预训练，覆盖 33 种癌症类型，让模型先学会通用的肿瘤免疫微环境表征规律。

针对临床队列大小不一的现实问题，研究团队设计了四种灵活的微调策略——

• 全微调（COMPASS-FFT）：更新所有参数，适合大样本队列；
• 部分微调（COMPASS-PFT）：只更新概念投影层和分类器，保留预训练的通用知识，适合中等样本队列；
• 线性探测（COMPASS-LFT）：只更新分类器头，冻结其余参数，适合小样本队列；
• 无微调（COMPASS-NFT）：直接用预训练的概念空间做患者相似度检索，不需要任何梯度更新，适合极少量甚至没有标注数据的场景。

在 16 个临床队列的留一法交叉验证中，COMPASS-PFT 和 COMPASS-LFT 表现最优：相比当前的 22 种现有主流预测方法，平均准确率提升 8.5%，精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）提升 15.7%，马修斯相关系数（MCC）提升 12.3%。哪怕是在样本量小于 30 人的小队列中，COMPASS 依然能保持稳定性能，解决了很多 AI 模型“小数据就翻车”的痛点。

跨癌种、跨疗法、跨技术平台，通用性是最大亮点

临床最关心的，是模型能不能用到新癌种、新药物上。研究团队专门做了三组测试——

1、跨癌种预测：当训练集排除肺腺癌数据时，COMPASS-PFT 在留出的肺腺癌队列中准确率达到 76.5%；

2、跨疗法预测：只用抗 PD-1/PD-L1 疗法队列训练，模型预测抗 CTLA-4 疗法的准确率达 70.8%；只用单药治疗队列训练，预测 PD-1 + CTLA-4 联合治疗的准确率高达 85.3%；

3、跨技术因素：测序平台、活检部位的变化对 COMPASS 的性能影响很小，而传统基于固定基因特征的方法则会受到明显干扰。

针对新药研发早期数据少的痛点，研究团队还开发了多阶段微调（MSFT）策略：先在大规模泛癌转录组数据上预训练，再在泛免疫治疗队列上微调，最后用目标药物的小队列数据精调。例如在预测阿替利珠单抗在肾透明细胞癌中的疗效时，MSFT 的准确率达 73.7%，高于直接在目标药物小队列上训练的 70.3%，也高于仅在泛癌队列上微调的 60.7%。

不仅能预测疗效，还能揭示耐药机制

在转移性尿路上皮癌的 II 期临床试验队列 IMvigor210 中，COMPASS 的预测结果展现出了极强的临床相关性：被模型判定为“应答者”的患者，1 年总生存率达 86%，远高于“非应答者”的 40%，风险比（HR）达 4.7——这个预测效能显著优于 TMB、PD-L1 免疫组化评分等传统标志物。

更有价值的是，COMPASS 生成的“个性化应答图谱”，能帮我们看懂为什么患者会对免疫治疗耐药。研究团队根据 CD8⁺ T 细胞浸润情况，把肿瘤分为“炎性”、“免疫排斥”、“免疫荒漠”三种表型，再结合 COMPASS 的预测结果，发现了以往被忽视的异质性——

• 炎性非应答者（按传统表型应该有效，但模型正确预测为无效）：这类患者虽然免疫细胞浸润充足，但普遍存在 TGFβ 信号通路激活、血管内皮排斥、CD4⁺ T      细胞功能障碍或 B 细胞缺陷等问题，这些都是导致免疫治疗失效的关键机制；
• 荒漠型应答者（按传统表型应该无效，但模型正确预测为有效）：这类患者虽然没有明显的免疫细胞浸润，但存在基因组不稳定性（TMB 相关特征）或残留的细胞毒性 T 细胞活性，且没有免疫抑制信号，因此仍能从免疫治疗中获益。

这些发现不仅解释了现有预测标志物的局限性，还为后续开发克服耐药的联合治疗方案提供了精准的靶点假设。

局限性与未来展望

当然，COMPASS 目前还有一些需要完善的地方：它基于 bulk RNA-seq（批量转录组测序）数据，无法分辨稀有免疫细胞亚群的特征，没有整合年龄、性别、肿瘤分期等临床协变量，也缺乏非免疫治疗队列的对照来验证预测是否特异性针对免疫治疗效果。研究团队也明确提醒：目前的 COMPASS 只能作为探索性工具，不能直接用于临床决策，还需要前瞻性临床试验的验证。

但不可否认的是，这项研究为 AI 赋能肿瘤免疫治疗提供了一个极具潜力的新范式：通过生物学驱动的概念瓶颈设计，既保留了深度学习的强大表征能力，又实现了预测结果的可解释性，还能通过参数高效的微调适配不同的临床场景。

未来如果能整合单细胞测序、空间转录组等多组学数据，再结合真实世界临床队列的前瞻性验证，这类 AI 模型有望真正成为连接基础研究和临床应用的桥梁，让更多癌症患者从免疫治疗中真正获益。

（来源：生物世界）

原文出处：Shen W, Moon I, Nguyen TH, Li MM, Huang Y, Nair N, Marbach D, Zitnik M. Generalizable AI predicts immunotherapy outcomes across cancers and treatments. Nat Med. 2026 Jul 3. doi: 10.1038/s41591-026-04502-7. Epub ahead of print. PMID: 42399673.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42399673/